Синергизм и относительный антагонизм их влияния. Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике. · прямой функциональный антагонизм

Взаимодействие лекарственных средств.

Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.

При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость

Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:

1) Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=2 . Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}

2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т. е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т. е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект b-лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует b-лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}.

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину Е Max .

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е Max понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 9. Виды антагонизма.

А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

Расстановка ударений: АНТАГОНИ`ЗМ ЛЕКА`РСТВЕННЫХ ВЕЩЕ`СТВ

АНТАГОНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ - результат совместного применения фармакологических средств, выражающийся отсутствием или ослаблением эффекта.

Результат совместного действия лекарственных веществ оценивается как антагонистический только в отношении конкретных эффектов и при определенном соотношении доз (концентраций); при изменении сочетания доз и в отношении других эффектов комбинируемые вещества могут не проявлять антагонизма или даже усиливать друг друга. Наиболее точная оценка антагонистических отношений веществ достигается при помощи графических методов, позволяющих при различных вероятных количественных соотношениях комбинируемые веществ установить наличие антагонизма, при к-ром два вещества в дозах, сумма к-рых составляет 1 (напр., 1 / 4 A+ 3 / 4 В, 1 / 2 А+ 1 / 2 В), не могут при совместном воздействии вызвать такого эффекта (или той же степени эффекта), какой наблюдается при использовании полных доз любого из комбинируемых веществ в отдельности.

Различают физ., хим. и функциональный антагонизм. Примером физичесдого антагонизма может служить адсорбция ядов активированным углем. В основе хим. антагонизма лежит хим. взаимодействие веществ, протекающее с образованием неактивного соединения. Такой антагонизм отмечается между тиосульфатом и цианидами, к-рые сульфируются, превращаясь в малоядовитые роданиды.

Антагонистами являются тиоловые соединения (напр., цистеин или унитиол) и соединения мышьяка, ионов ртути, кадмия и нек-рых других металлов. Хим. антагонизм проявляется также при взаимодействии комплексонов (см.) с ионами многих металлов; он широко используется при лечении отравлений (см. Противоядия ).

Процессы, лежащие в основе физ. и хим. антагонизма, протекают в организме так же, как и вне его. Функциональный антагонизм реализуется исключительно через функциональные системы организма, т. е. опосредуется биосубстратом. Различают прямой и косвенный (непрямой) функциональный А. л. в. В последнем случае противодействие веществ осуществляется через разные клеточные элементы. Напр., курареподобные вещества, воздействуя на холинорецептивную область волокон скелетных мышц, устраняют судороги, обусловленные воздействием стрихнина на мотонейроны спинного мозга. Прямой функциональный антагонизм имеет место при воздействии веществ на одни и те же клетки; он бывает конкурентным, неравновесным, неконкурентным и независимым.

При конкурентном антагонизме вещество-антагонист обратимо взаимодействует с теми же воспринимающими структурами (рецептивными субстанциями, биорецепторами) клетки, что и вещество-агонист. При этом молекулы антагониста пропорционально их концентрации в биофазе уменьшают вероятность взаимодействия молекул агониста с биорецепторами клетки. Влияние антагониста преодолевается соответствующим повышением концентрации (дозы) агониста, так что максимум его эффекта достигается и в присутствии антагониста, а кривые «логарифм концентрации - эффект агониста», полученные в отсутствие и в присутствии антагониста, параллельны.

Многие лекарственные вещества являются конкурентными антагонистами функционально значимых метаболитов (витаминов, гормонов, медиаторов), выступая в роли антиметаболитов (см.). Напр., сульфаниламиды обнаруживают конкурентный антагонизм с парааминобензойыой кислотой (ПАБК), фентоламин - с адреналином и норадреналином, (-)-гиосциамин и атропин - с ацетил-холином, димедрол - с гистамином. Отношения конкурентного антагонизма существуют также между соединениями, среди к-рых ни одно не является метаболитом. Напр., атропин - -конкурентный антагонист пилокарпина; (+)-тубокурарин является конкурентным антагонистом не только ацетилхолина, но и дитилина. Конкурентные отношения с функционально значимыми метаболитами положены в основу современных представлений о механизме действия ряда лекарственных веществ. Так, проти-вомикробный эффект сульфаниламидов объясняют их конкуренцией с ПАБК; холинолитическое действие атропина, ганглиоблокаторов и ряда курареподобных веществ определяется как результат их конкуренции с медиатором ацетилхолином в холинергических синапсах. На принадлежности соединений к конкурентным антагонистам определенного метаболита основана классификация многих лекарственных веществ.

При неравновесном антагонизме агонист и антагонист также взаимодействуют с одними и теми же биорецепторами, но взаимодействие антагониста с биорецепторами практически необратимо. Восстановление активности ингибированного неравновесным антагонистом биосубстрата обычно достигается лишь применением реактиваторов. В присутствии неравновесного антагониста (напр., дибенамина) максимальный эффект агониста (напр., норадреналина или гистамина) не достигается даже при самых высоких его концентрациях, а кривая «логарифм концентрации - эффект агониста» имеет меньший максимум и наклон и оказывается непараллельной кривой, полученной в присутствии антагониста.

При неконкурентном антагонизме антагонист взаимодействует с биорецептором вне его активного центра (аллостерически, в аллотопическом месте), изменяя эффективность взаимодействия с этим рецептором агониста и уменьшая эффект последнего. Нередко, однако/этим термином обозначают также все случаи функционального антагонизма (неравновесного, собственно неконкурентного и независимого), которые не удовлетворяют критериям конкурентного.

При независимом антагонизме лекарственные вещества действуют на разные биорецепторы клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Напр., спазм гладких мышц, вызываемый карбахолином в результате его воздействия на м-холинорецепторы мышечных волокон, уменьшается адреналином, расслабляющим гладкие мышцы через адренорецепторы.

См. также Синергизм лекарственных веществ .

Библиогр .: Альберт Э . Избирательная токсичность, пер. с англ., с. 173 и др., М., 1971, библиогр.; Вулли Д . Учение об актиметаболитах, пер. с англ., М., 1954; Карасик В. М . О конкурентных отношениях в фармакологических реакциях, Усп. совр. биол., т. 20, № 2, с. 129, 1945, библиогр.; он же, Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии, с. 131, Л., 1965; Комиссаров И. В . Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, с 43 М., 1969, библиогр.; Лазарев Н. В . Общие основы промышленной токсикологии, с. 337 и др., М.-Л., 1938, библиогр.; Ariëns E. J . а. Simonis A. M . Drugreceptor interaction, Acta physiol pharmacol. neerl., v. 11, p. 151, 1962 bibliogr.; Bürgi E . Die Arzneikombinationen, В., 1938; Clark A. J . General pharmacology, Handb. exp. Pharmakol. hrsg. v. W. Heubner u. J. Schüller, Bd k S 95 u. а., В., 1937; Drug antagonism, Pharmacol. Rev., v. 9, p. 211, 1957, bibliogr.; Loewe S . Die quantitativen Probleme der Pharmakologie, Ergebn Physiol., Bd 27, S. 47, 1928; Marquardt P . Konkurrenzphänomene als Grundlage pharmakologischer Wirkung, Pharmazie, Bd 4 № 6, S. 249, 1949, Bibliogr.; Quantitative methods in pharmacology, ed. by H. Jonge, Amsterdam, 1961; Zipf H. F . u Hamacher J . Kombinationseffekte, Arzneimittel-Forsch., Bd 15, S. 1267 1965, Bd 16, S. 329, 1966, Bibliogr.

Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3 . В основе синергизма могут лежать фармакокинетические и фармакодинамические механизмы, которые будут рассмотрены ниже.

Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Так, например, сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств и данная комбинация с успехом применяется при лечении гипертонической болезни. Напротив, одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении называют антагонизмом. Различают несколько видов антагонизма:

· Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим антагонистом ионов железа является дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы. Протамина сульфат (молекула, имеющая избыточный положительный заряд) является химическим антагонистом гепарина (молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд). Протамин образует с гепарином в крови неактивные комплексы. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

· Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым). Рассмотрим их несколько подробнее:

[ Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Из курса биохимии известно, что степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества. Поэтому, действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Данная ситуация показана на схеме 9А. Нетрудно заметить, что конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС 50 для агониста, не влияя на величину Е max .

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

[ Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е max понижается. Напротив, сродство рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС 50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Таблица 2. Сравнительная характеристика конкурентного и неконкурентного антагонистов

Конкурентным антагонистом в отношении АТ 1 -рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ 1 -рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы). Данная ситуация представлена на схеме 9С.

· Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b 2 -адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект сильнее, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов.

Если выраженность эффекта комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие получило название потенцирование. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов каждого.

ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Различают следующие виды антагонизма:

· прямой функциональный антагонизм,

· косвенный функциональный антагонизм,

· физический антагонизм,

· химический антагонизм.

Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы.иЧастный случай прямого антагонизма - конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором.

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы.

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты

При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приёма лекарственных препаратов:

- принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30–40–60 мин;

- заменить один из лекарственных препаратов на другой;

- изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов;

Отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).