Клинические испытания. Список лекарств с недоказанной терапевтической эффективностью А если результаты исследования показали, что препарат неэффективен, мы об этом узнаем

Сегодня в России проходит большое число международных клинических исследований лекарств. Что это дает российским пациентам, какие требования предъявляются к аккредитованным центрам, как стать участником исследования, и можно ли сфальсифицировать его результаты, рассказала МедНовостям директор по клиническим исследованиям в России и странах СНГ международной фармацевтической компании MSD (Merck Sharp & Dohme) Татьяна Серебрякова.

Татьяна Серебрякова. Фото: из личного архива

Какой путь проходит лекарство с момента его изобретения до поступления в аптечную сеть?

— Начинается все с лаборатории, где проходят доклинические исследования. Чтобы убедиться в безопасности нового лекарства, его испытывают на лабораторных животных. Если в ходе доклинического исследования выявляются какие-то риски, например, тератогенность (способность вызывать врожденные уродства), то такой препарат использоваться не будет.

Именно недостаток исследований привел к страшным последствиям применения препарата «Талидомид» в 50-е годы прошлого века. У принимавших его беременных женщин рождались дети с уродствами. Это яркий пример, который приводится во всех учебниках по клинической фармакологии и который подтолкнул весь мир к усилению контроля за выводом новых препаратов на рынок, сделал обязательным проведение полноценной программы исследований.

Клинические исследования состоят из нескольких фаз. В первой, как правило, участвуют здоровые добровольцы, здесь подтверждается безопасность применения препарата. Во второй фазе оценивается эффективность препарата для лечения заболевания на небольшом числе пациентов. В третьей их число расширяется. И если результаты исследований показывают, что препарат эффективен и безопасен, его можно регистрировать для применения. Занимается этим Минздрав.

Препараты, разработанные за рубежом на момент подачи документов на регистрацию в России, как правило, уже зарегистрированы в США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) или в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Для регистрации препарата в нашей стране требуются данные клинических исследований, проведенных в России.

Производство препарата начинается еще на стадии исследований — в небольших количествах — и после регистрации масштабируется. В производстве одного препарата могут участвовать несколько заводов, расположенных в разных странах.

Почему так важно, чтобы в исследованиях принимали участие россияне?

— Речь идет именно о российских пациентах, страдающих конкретными заболеваниями, на здоровых добровольцев эти требования не распространяются. Необходимо убедиться, что для российских пациентов препарат так же безопасен и эффективен, как и для участников исследований в других странах. Дело в том, что эффекты лекарства могут варьироваться в разных популяциях и регионах, в зависимости от различных факторов (генотип, резистентность к лечению, стандарты медицинской помощи).

Особенно важно это, когда речь идет о вакцинах. У жителей разных стран иммунитет может различаться, поэтому для регистрации новой вакцины проведение клинических исследований в России является обязательным.

Принципы проведения клинических исследований в России как-то отличаются от принятых в мировой практике?

— Все проходящие в мире клинические исследования проводятся по единому международному стандарту, называемому Надлежащая клиническая практика (GoodClinicalPractice, GCP). В России этот стандарт включен в систему ГОСТ, его требования закреплены в законодательстве. Каждое международное многоцентровое исследование проводится в соответствии с протоколом (детальная инструкция по проведению исследования), единным для всех стран и обязательным для всех участвующих в нем исследовательских центров. В одном исследовании может участвовать и Великобритания, и Южная Африка, и Россия, и Китай, и США. Но, благодаря единому протоколу, его условия будут одинаковы для участников из всех стран.

Успешно проведенные клинические исследования гарантируют, что новый препарат действительно эффективен и безопасен?

— Для того они и проводятся. Протокол исследования определяет, в том числе, статистические методы обработки полученной информации, количество пациентов, требующееся для получения статистически достоверных результатов. Кроме того, заключение об эффективности и безопасности препарата не дается по результатам только одного исследования. Как правило, проводится целая программа взаимодополняющих исследований — на разных категориях пациентов, в разных возрастных группах.

После регистрации и применения в рутинной медицинской практике наблюдение за эффективностью и безопасностью препарата продолжается. Даже самое широкомасштабное исследование включает в себя не больше нескольких тысяч пациентов. А принимать этот препарат после регистрации будет значительно большее число людей. Компания-производитель продолжает собирать информацию о возникновении любых побочных эффектов лекарства вне зависимости от того, были они зарегистрированы и включены в инструкцию по применению или нет.

Кто имеет право проводить клинические исследования?

— Планируя исследование, компания-производитель должна получить разрешение на его проведение в конкретной стране. В России такое разрешение выдает Минздрав. Он же ведет специальный реестр аккредитованных медицинских учреждений для проведения клинических исследований. И в каждом таком учреждений должно быть соблюдено множество требований — к персоналу, оборудованию, опыту врачей-исследователей. Из числа аккредитованных Минздравом центров производитель выбирает подходящие для своего исследования. Список центров, подобранных для проведения конкретного исследования, также требует одобрения Минздравом.

А много в России таких центров? Где они сосредоточены?

— Аккредитованных центров сотни. Эта цифра непостоянная, потому что у кого-то истекает аккредитация, и он уже не может работать, а какие-то новые центры, наоборот, присоединяются к исследованиям. Есть центры, которые работают только по какому-то одному заболеванию, есть многопрофильные. Находятся такие центры в разных регионах страны.

Кто оплачивает проведение исследований?

— Компания-производитель препарата. Она выступает заказчиком исследования и в соответствии с нормами законодательства оплачивает расходы на его проведение исследовательским центрам.

А кто контролирует их качество?

— Надлежащая клиническая практика (GCP) предполагает, что для обеспечения качества все исследования ведутся по стандартным правилам. Контроль за их соблюдением проводится на разных уровнях. Законодательно обеспечивать надлежащее качество при проведении исследования обязан сам исследовательский центр, и это контролируется назначенным главным исследователем. Компания-производитель, со своей стороны мониторит проведение исследования, регулярно направляя в исследовательский центр своего представителя компании. Существует обязательная практика проведения независимых, в том числе международных, аудитов для проверки соблюдения всех требований протокола и стандартов GCP. Кроме того, Минздрав также проводит свои инспекции, контролируя соблюдение требований аккредитованными центрами. Такая многоуровневая система контроля гарантирует, что получаемая в исследовании информация достоверна, и права пациентов соблюдены.

А возможна ли фальсификация результатов исследований? Например, в интересах фирмы-заказчика?

— Компания-производитель в первую очередь заинтересована в получении достоверного результата. Если из-за некачественно проведенного исследования уже после применения препарата у пациентов ухудшится здоровье, это может закончиться судебным разбирательством и многомиллионными штрафами.

В процессе исследования новое лекарство проверяется на людях. Насколько это опасно?

«Беременная Элисон Лаппер» (скульптор Марк Куинн). Художница Элисон Лэппер - одна из самых известных жертв фокомелии, врожденного дефекта, связанного с приемом талидомида матерью во время беременности. Фото: Gaellery/Flickr

— Опасность есть всегда и везде. Но новое лекарство исследуется на людях тогда, когда выгоды от лечения превышают риски. Для многих пациентов, особенно с тяжелой формой онкологического заболевания, клинические исследования — это шанс получить доступ к новейшим препаратам, лучшей в настоящее время терапии. Сами исследования организованы таким образом, чтобы минимизировать риски для участников, сначала препарат проверяется на небольшой группе. Существуют также жесткие критерии отбора для пациентов. Для всех участников исследования оформляется специальная страховка.

Участие в исследовании — осознаный выбор пациента. Врач рассказывает ему о всех рисках и возможных преимуществах лечения исследуемым препаратом. И пациент подписывает документ, подтверждающий, что он проинформирован и согласен участвовать в исследовании. Включаются в исследования и здоровые добровольцы, получая за участие плату. Но нужно сказать, что для добровольцев особое значение имеет морально-этическая сторона, понимание, что своим участием в исследованиях они помогают больным людям.

Как больному человеку принять участие в исследовании новых лекарств?

— Если пациент лечится в клинике, на базе которой проводится исследование, то, скорее всего, ему предложат стать его участником. Можно также обратиться в такую клинику самостоятельно и узнать о возможности включения в исследование. Например, в России сейчас проходят около 30 исследований нашего нового иммуноонкологического препарата. В них принимают участие более 300 аккредитованных исследовательских центров по всей стране. Мы специально открыли «горячую линию» (+7 495 916 71 00, доб. 391), по которой врачи, пациенты и их родственники могут получить информацию о городах и медучреждениях, где проводятся эти исследования, а также о возможности принять в них участие.

На фармацевтический рынок России предлагают допустить лекарства, которые не прошли клинические испытания в России. Это касается препаратов из стран Европейского союза, США и Японии. Эксперты отмечают, что инициатива разумная, однако сотрудничество должно быть двухсторонним, сообщает «Приморская газета».

По данным «Извeстий», мера поможет ускорить доступ пациентам к новым лекарствам, в том числе для онкобольных. Такие медикаменты планируют маркировать предупредительной надписью о том, что препарат не прошел клинические исследования на территории РФ.

Лекарства, не прошедшие клинические испытания в России, промаркируют предупредительной надписью, следует из «дорожной карты». На каждой упаковке будет отмечено, что медикамент прошел исследования только в Европейском союзе, США или Японии, сообщают СМИ. К январю 2019 года Минздрав должен представить в правительство механизмы реализации идеи.

Эксперты говорят, что инициатива разумная. Однако сотрудничество должны быть двусторонним.

— Было бы неплохо договориться со странами ЕС, США и Японией, что препараты, которые зарегистрированы у нас и прошли клинические испытания у нас, могут быть допущены на их рынки. С точки зрения пациентов, конечно, должен быть доступ ко всем возможным средставам лечения. Ведь богатые поедут лечиться за границу, а как быть всем остальным? — поделился с «Приморской газетой» заместитель директора Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН Михаил Кусайкин. — Также надо развивать и отечественное производство новых препаратов, чтобы у нас было больше оригинальных, не дженериков (воспроизведенное лекарственное средство, содержащее химическое вещество — активную фармацевтическую субстанцию, идентинтичную ранее изобретенной и запатентованной другой компанией, — «ПГ»). Проблема очень сложная. У нас плохо обстоят дела с разработкой новых лекарств. К примеру, наш институт на разработку лекарственных средств денег от государства не получает.

Отметим, сегодня ученые из Приморья разрабатывают лекарства на основе бурых водорослей, крабов и печени морских ежей. Тихоокеанский институт биоорганической химии остается ведущим разработчиком лекарств на Дальнем Востоке.

Ученые ТИБОХ ДВО РАН совершили более 50 экспедиций практически во все моря и океаны мира, собирая биологический материал. В области изучения голотурий ученые дальневосточного института считаются профессионалами и экспертами мирового уровня. На исследование во Владивосток присылали образцы биологического материала из США, Новой Зеландии, Индии, Вьетнама и других стран.

Анастасия Добровольская

Оно испытано на сотне добровольцев

Американские ученые сообщили, что им удалось успешно испытать на добровольцах противозачаточные таблетки для мужчин. Как утверждают специалисты, средство не вызывает проблем с работой половых органов, а единственными побочными эффектами может стать небольшое увеличение веса и повышение уровня холестерина.

Как сообщается, вещество, испытанное учеными, создано на основе тестостерона и прогестрона. Его прием приводит к временному исчезновению сперматозоидов, поскольку приостанавливает цикл размножения половых клеток в семенниках. Оно было разработано довольно давно, однако клинические испытания прошло лишь теперь.

Специалисты пригласили к участию в исследовании 100 мужчин, возраст которых составлял от 18 до 50 лет. Некоторым из этих людей каждый день во время пищи давали 100, 200 или 400 миллиграммов препарата в форме капсул с порошком или жидкостью, а часть участников получала плацебо. Как выяснилось, у участников, принимавших максимальную дозу «настоящего» препарата, снижался уровень гормонов, работа которых связана с выработкой сперматозоидов. В то же время, в целом препарат, как утверждается, никак не сказывался на работе половых органов. В то же время, с его воздействием специалисты связывают повышение уровня холестерина и увеличение индекса массы тела некоторых участников.

О полученных результатах ученые рассказали в ходе ежегодного конгресса Эндокринного общества в Чикаго.

В ряде средств массовой информации утверждается, что это первый случай, когда противозачаточные таблетки, предназначенные для мужчин, успешно прошли клинические испытания, хотя исследования в этом направлении проводятся специалистами уже не одно десятилетие. Кстати, в прошлом году сообщалось о будущих испытаниях гормонального геля-контрацептива для мужчин, состоящего из женских и мужских половых гормонов, также управляющих уровнем тестостерона.

На отечественный фармацевтический рынок предлагают допустить лекарства, которые не прошли клинические испытания в России. Это касается препаратов из стран Европейского союза, США и Японии. Как пояснили «Известиям» в Минпромторге, вопрос может быть урегулирован на уровне межправительственных соглашений. Мера поможет ускорить доступ пациентов к новым лекарствам, в том числе для онкобольных. Такие медикаменты планируют маркировать предупредительной надписью о том, что препарат не прошел клинические исследования на территории РФ. Сейчас вывод нового лекарства на рынок занимает до пяти лет, отмечают эксперты.

Планы разработать механизм допуска на российский рынок оригинальных препаратов зафиксированы в «дорожной карте» «Развитие конкуренции в здравоохранении», утвержденной правительством. Как указано в документе, речь идет о медикаментах, которые прошли клинические испытания в странах Евросоюза, США или Японии.

К январю 2019 года Минздрав должен представить в правительство механизмы реализации идеи. Также в работе примут участие ФАС и Минпромторг.

Чтобы покупатели понимали, какой препарат приобретают, лекарства, не прошедшие клинические испытания в России, будут промаркированы предупредительной надписью, следует из «дорожной карты». На каждой упаковке будет отмечено, что медикамент прошел исследования только в Европейском союзе, США или Японии.

Вопрос о допуске импортных лекарств на отечественный рынок без клинических испытаний в России может быть урегулирован на уровне межправительственных соглашений, пояснили «Известиям» в Минпромторге. При этом требования о проведении исследований должны быть обоюдными, то есть согласованными между государствами, отметили в ведомстве.

В Минздраве и ФАС не предоставили оперативных комментариев.

Процедура регистрации лекарства в России занимает примерно 1,5–2 года, рассказал директор по развитию фармацевтической компании RNC Pharma Николай Беспалов. Клинические испытания длятся еще до трех лет.

Кроме того, для целого ряда новых лекарственных препаратов компании-производители просто не в состоянии организовать клинические исследования - это стоит очень дорого. И в итоге такие препараты в нашу страну могут просто не попадать, хотя они требуются для отдельных категорий пациентов, - пояснил он.

Либерализация не может касаться всех новых препаратов, в противном случае мотивация к проведению клинических испытаний в России вообще исчезнет, добавил Николай Беспалов. Должны быть проработаны принципы отбора лекарств, которые получат такую возможность.

В числе не испытанных в России импортных лекарств могут быть востребованы препараты для онкологических больных, средства для эпилептиков (например, на отечественном фармрынке есть таблетки и уколы, но нет микроклизм) и орфанные препараты для лечения редких болезней, считает член экспертного совета при правительстве РФ Александр Саверский.

Но, по его словам, препараты, не прошедшие клинические испытания в России, можно использовать только по серьезным показаниям, когда другого выхода уже нет. Потому что не исключено, что у такого лекарства есть отсроченный негативный эффект.

Нужно продумать, как реализовать инициативу без дискриминации по отношению к другим странам, считает глава Ассоциации российских фармацевтических производителей Виктор Дмитриев. Потому что допуск препаратов из ряда стран и ограничение такого права для других не будут положительно восприняты международной общественностью, полагает он.

По действующему законодательству ни одно лекарство не может продаваться в России, если оно не зарегистрировано Минздравом. Какие бы изменения ни произошли, все подряд препараты точно не будут пускать в продажу. Потому что в ряде стран недостаточно высокое качество медикаментов, - уверен он.

Однако если препарат прошел клинические испытания за рубежом, эксперты протестировали его и подтвердили безопасность и действенность, то пациентов в большинстве случаев будет устраивать такой медикамент, уверена руководитель Аптечной гильдии Елена Неволина. Но фармацевты всё же должны обращать внимание покупателей на это.