Структура и функции холинергического синапса. Холинергические синапсы. Физиологические свойства химических синапсов

Холинергические синапсы представлены более широко.

Работа холинергического синапса.

Медиатор – ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется во всех нервных окончаниях(холинергических) из аминоспирта холина и предварительно активированного ацетата – ацилКоА под действием фермента – ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолин синтезируется в везикулах нервных окончаний. Эти везикулы увеличиваются в размерах, подходя к пресинаптической мембране. Большие содержат готовый ацетилхолин.

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, взаимодействует с холинорецепторами на постсинаптической мембране.

Рецепторы делятся на:

1.м – холинорецепторы(возбуждаются алкалоидом из мухомора – мускарином и блокируется алкалоидом атропином)

2.н – холинорецепторы(возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются большими дозами никотина).

Н – холинорецепторы – на скелетной мускулатуре(Н м - холинорецепторы), в ганглиях(Н н - холинорецепторы). На исполнительных органах парасимпатики – М – холинорецепторы.

М – холинорецепторы делятся на 3 подтипа: М 1 , М 2 , М 3 .

М 1 – локализованы в ЦНС и их возбуждение – кратковременная память. В вегетативных ганглиях(модулирующая роль) париетальных клеток желудка.

М 2 – их возбуждение связано с торможением функции любого органа, на котором они расположены(в основном сердце).

М 3 – расположены в гладких мышцах и железах. Все эффекты, связанные с их возбуждением – связаны с усилением функции органов(но сфинктеры расслабляются). Железы усиливают секрецию.

Механизм функционирования М – рецепторов.

М 1 и М 3 – рецепторы через G q – белок связаны с фосфолипазой С, то есть при их возбуждении идет наработка инозитолтрифосфата и диацилглицерина, следовательно идет повышение концентрации свободного кальция, то есть повышается тонус мышц.

М 2 – связаны через G i – белок с аденилатциклазой или ионными каналами. Их возбуждение приведет к уменьшению активности аденилатциклазы, повышению проводимости, что приводит к выходу калия из клетки, то есть возникает гиперполяризация, и как следствие снижение функции.

Н – холинорецепторы не разделены на подтипы, а по локализации делятся на:

1.никотиновые мышечного типа(Н м). Находятся на скелетных мышцах

2.нейронального типа(Н н). Локализация: в ганглиях(как симпатики, так и парасимпатики) – эффект возбуждения – усиление проводимости; в мозговом слое надпочечников – эффект – усиление выделения адреналина; каротидный клубочек – возбуждение приводит к рефлекторной активации дыхания в ЦНС.

Механизм действия.

Н – рецепторы представляют собой натриевый ионный канал(5 субъединиц - 2α, β, γ, δ). Вещество, взаимодействующее с этим рецептором, взаимодействует с α – субъединицей, которые формируют натриевый канал. При его возбуждении входящий ток натрия, то есть идет деполяризация, следствием становится сокращение мышцы.

Второй этап работы синапса: после того как ацетилхолин провзаимодействовал с рецепторами, он подвергается действию фермента – ацетилхолинэстеразы(разрушается). Реакция очень быстрая.

Аминоспирт холин, который образовался в результате разрушения ацетилхолина в синаптической щели, подвергается обратному захвату в нервное окончание(около 50%) и вновь идет на синтез ацетилхолина.

Классификация лекарств.

1.вещества, усиливающие работу холинергического синапса

· прямого типа действия(М –Н – холиномиметики – ацетилхолин, карбохолин; М – миметики – мускарин, пилокарпин; Н – миметики – никотин, цититон, лобелин)

· непрямого типа действия:

ü антихолинэстеразные(блокируют ацетилхолинэстеразу). Делятся на вещества обратимого действия – прозерин, физостигмин, галантамин и необратимого действия – армин.

ü Вещества, усиливающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний – аминопиридин, цисаприд(усиливает выделение ацетилхолина в кишечнике)

2.вещества, ослабляющие проведение возбуждения в холинергическом синапсе.

М – Н – холиномиметики.

Как лекарственные вещества почти не применяются, так как эффект очень краток.

Карбохолин.

Эфир карбаминовой кислоты. Действует более продолжительно(не разрушается ацетилхолинэстеразой). Используется при послеоперационной атонии гладкомышечных органов и редко в глаз для лечения глаукомы.

Рассмотрим две группы одновременно М – Н – холиномиметиков и М – холиномиметиков, так как их эффекты одинаковы(никотиновые эффекты затушевываются более сильным возбуждением мускариновых рецепторов). Выявить у лекарственного средства наличие никотинового препарата можно только, если предварительно заблокировать атропином мускариновые рецепторы.

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм 3 .

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.

В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G -белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;

2. М 2 -холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М 3 -холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NО).

4. М 4 - и М 5 -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М 1 -, М 3 - и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством G q /11 -белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G 0 -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na + , K + и Са 2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 10 7 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (Н н) и мышечного (Н м) типов.

Нейрональные Н н -холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a 2 - a 9 , и β 2 - β 4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);

· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);

· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные Н м -холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a 1 - a 2 , β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холин ер гическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:

• гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
• желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (КО).

1. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М2- и М4-холинорецепторы при участии G- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда а-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц а2 - а9, и в2 - в4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

• кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
• вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
• каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра). Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

• в дозах 0,1 - 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
• в дозах 2 - 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
• ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
• снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

• сужение зрачков (миоз; греч. meiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки;
• снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
• спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
• макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

• глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+, К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного тонизирования дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

• ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

• ЛОБЕЛИИ - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

Мышечную и железистую клетку передается посредством специального структурного образования — синапса.

Синапс — структура, обеспечивающая проведение сигнала от одной к другой. Термин был введен английским физиологом Ч. Шеррингтоном в 1897 г.

Строение синапса

Синапсы состоят из трех основных элементов: пресинаптической мембраны, постсинаптической мембраны и синаптической щели (рис. 1).

Рис. 1. Строение синапса: 1 — микротрубочки; 2 — митохондрии; 3 — синаптические пузырьки с медиатором; 4 — пресинаптическая мембрана; 5 — постсинаптическая мембрана; 6 — рецепторы; 7 -синаптическая щель

Некоторые элементы синапсов могут иметь и другие названия. Например, синаптическая бляшка — это синапс между , концевая пластинка — постсинаптическая мембрана , моторная бляшка — пресинаптическое окончание аксона на мышечном волокне.

Пресинаптическая мембрана покрывает расширенное нервное окончание, которое представляет собой нейросекреторный аппарат. В пресинаптической части находятся пузырьки и митохондрии, обеспечивающие синтез медиатора. Медиаторы депонируются в гранулах (пузырьках).

Постсинаптическая мембрана - утолщенная часть мембраны клетки, с которой контактирует пресинаптическая мембрана. Она имеет ионные каналы и способна к генерации потенциала действия. Кроме того, на ней расположены специальные белковые структуры — рецепторы, воспринимающие действие медиаторов.

Синаптическая щель представляет собой пространство между пресинаптической и постсинаптической мембранами, заполненное жидкостью, близкой по составу к .

Рис. Строение синапса и процессы, осуществляемые в ходе синаптической передачи сигнала

Виды синапсов

Синапсы классифицируются по местоположению, характеру действия, способу передачи сигнала.

По месту положения выделяют нервно-мышечные синапсы, нервно-железистые и нейро-нейрональные; последние, в свою очередь, делятся на аксо-аксональные, аксо-дендритические, аксо-соматические, дендро-соматические, дендро-дендротические.

По характеру действия на воспринимающую структуру синапсы могут быть возбуждающими и тормозящими.

По способу передачи сигнала синапсы делятся на электрические, химические, смешанные.

Таблица 1. Классификация и виды синапсов

Классификация синапсов и механизм передачи возбуждения

Синапсы классифицируют следующим образом:

• по местоположению — периферические и центральные;
• по характеру их действия — возбуждающие и тормозящие;
• по способу передачи сигналов — химические, электрические, смешанные;
• по медиатору, с помощью которого осуществляется передача, — холинергические, адренергические, серотонинергические и т.д.

В возбуждение передается с помощью медиаторов (посредников).

Медиаторы — молекулы химических веществ, которые обеспечивают передачу возбуждения в синапсах. Другими словами химические вещества, участвующие в передаче возбуждения или торможения от одной возбудимой клетки к другой.

Свойства медиаторов

• Синтезируются в нейроне
• Накапливаются в окончании клетки
• Выделяются при появлении иона Са2+ в пресинаптическом окончании
• Оказывают специфическое действие на постсинаптическую мембрану

По химическому строению медиаторы можно подразделить на амины (норадреналин, дофамин, серотонин), аминокислоты (глицин, гамма-аминомасляная кислота) и полипептиды (эндорфины, энкефалины). Ацетилхолин известен в основном как возбуждающий медиатор и содержится в различных отделах ЦНС. Медиатор находится в пузырьках пресинаптического утолщения (синаптической бляшки). Медиатор синтезируется в клетках нейрона и может ресинтезироваться из метаболитов его расщепления в синаптической щели.

При возбуждении терминалей аксона происходит деполяризация мембраны синаптической бляшки, вызывающая поступление ионов кальция из внеклеточной среды внутрь нервного окончания через кальциевые каналы. Ионы кальция стимулируют перемещение синаптических пузырьков к пресинаптической мембране, их слияние с ней и последующий выход медиатора в синаптическую щель. После проникновения в щель медиатор диффундирует к постсинаптической мембране, содержащей на своей поверхности рецепторы. Взаимодействие медиатора с рецепторами вызывает открытие натриевых каналов, что способствует деполяризации постсинаптической мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала. В нервно-мышечном синапсе этот потенциал называется потенциалом концевой пластинки. Между деполяризованной постсинаптической мембраной и соседними с ней поляризованными участками этой же мембраны возникают местные токи, которые деполяризуют мембрану до критического уровня с последующей генерацией потенциала действия. Потенциал действия распространяется по всем мембранам, например, мышечного волокна и вызывает его сокращение.

Выделившийся в синаптическую щель медиатор связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и подвергается расщеплению соответствующим ферментом. Так, холинэстераза разрушает медиатор ацетилхолин. После этого некоторое количество продуктов расщепления медиатора поступает в синаптическую бляшку, где из них снова ресинтезируется ацетилхолин.

В организме имеются не только возбуждающие, но и тормозные синапсы. По механизму передачи возбуждения они сходны с синапсами возбуждающего действия. В тормозных синапсах медиатор (например, гамма-аминомасляная кислота) связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и способствует открытию в ней . При этом активизируется проникновение этих ионов внутрь клетки и развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны, обусловливающая возникновение тормозного постсинаптического потенциала.

В настоящее время выяснено, что один медиатор может связываться с несколькими различными рецепторами и индуцировать различные реакции.

Химические синапсы

Физиологические свойства химических синапсов

Синапсы с химической передачей возбуждения обладают определенными свойствами:

• возбуждение проводится в одном направлении, так как медиатор выделяется только из синаптической бляшки и взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембраны;
• распространение возбуждения через синапсы происходит медленнее, чем по нервному волокну (синаптическая задержка);
• передача возбуждения осуществляется с помощью специфических медиаторов;
• в синапсах изменяется ритм возбуждения;
• синапсы способны утомляться;
• синапсы обладают высокой чувствительностью к различным химическим веществам и гипоксии.

Одностороннее проведение сигнала. Сигнал передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Это вытекает из особенностей строения и свойств синаптических структур.

Замедленная передача сигнала. Обусловлена синаптической задержкой в передаче сигнала с одной клетки на другую. Задержка вызывается временными затратами на процессы выброса медиатора, его диффузии к постсинаптической мембране, связывания с рецепторами постсинаптической мембраны, деполяризации и преобразования постсинаптического потенциала в ПД (потенциал действия). Длительность синаптической задержки колеблется от 0,5 до 2 мс.

Способность к суммации эффекта от приходящих к синапсу сигналов. Такая суммация проявляется, если последующий сигнал приходит к синапсу через короткое время (1- 10 мс) после предыдущего. В таких случаях амплитуда ВПСП возрастает и на постсинаптическом нейроне может генерироваться большая частота ПД.

Трансформация ритма возбуждении. Частота нервных импульсов, приходящих к пресинаптической мембране, обычно не соответствует частоте ПД, генерируемых постсинаптическим нейроном. Исключение составляют синапсы, передающие возбуждение с нервного волокна на скелетную мышцу.

Низкая лабильность и высокая утомляемость синапсов. Синапсы могут проводить 50-100 нервных импульсов в секунду. Это в 5-10 раз меньше, чем максимальная частота ПД, которую могут воспроизводить нервные волокна при их электростимуляции. Если нервные волокна считаются практически неутомляемыми, то в синапсах утомление развивается весьма быстро. Это происходит из-за истощения запасов медиатора, энергетических ресурсов, развития стойкой деполяризации постсинаптической мембраны и т.д.

Высокая чувствительность синапсов к действию биологически активных веществ, лекарственных препаратов и ядов. Например, яд стрихнин блокирует функцию тормозных синапсов ЦНС, связываясь с рецепторами, чувствительными к медиатору глицину. Столбнячный токсин блокирует тормозные синапсы, нарушая выделение медиатора из пресинаптической терминали. В обоих случаях развиваются опасные для жизни организма явления. Примеры действия биологически активных веществ и ядов на передачу сигналов в нервно-мышечных синапсах рассмотрены выше.

Свойства облегчения и депрессии синоптической передачи. Облегчение синаптической передачи имеет место, когда нервные импульсы поступают к синапсу через короткое время (10-50 мс) друг за другом, т.е. достаточно часто. При этом в течение некоторого промежутка времени каждый последующий ПД, приходящий к пресинаптической мембране, вызывает увеличение содержания медиатора в синаптической щели, возрастание амплитуды ВПСП и увеличение эффективности синаптической передачи.

Одним из механизмов облегчения является накопление ионов Са 2 в пресинаптической терминали. Для удаления кальциевым насосом порции кальция, вошедшей в синаптическую терминаль при поступлении ПД, необходимо несколько десятков миллисекунд. Если в это время приходит новый потенциал действия, то новая порция кальция входит в терминаль и ее эффект на высвобождение нейромедиатора складывается с остаточным количеством кальция, которое кальциевый насос не успел удалить из нейроплазмы терминали.

Имеются и другие механизмы развития облегчения. Этот феномен в классических руководствах по физиологии называют также посттетанической потенциацией. Облегчение синаптической передачи имеет значение в функционировании механизмов памяти, для образования условных рефлексов и обучения. Облегчение передачи сигналов лежит в основе развития пластичности синапсов и улучшения их функций при частой активации.

Депрессия (угнетение) передачи сигналов в синапсах развивается при поступлении очень частых (для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) нервных импульсов к пресинаптической мембране. В механизмах развития явления депрессии имеют значение истощение запасов медиатора в пресинаптической терминали, снижение чувствительности рецепторов постсинаптической мембраны к медиатору, развитие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны, затрудняющих генерацию ПД на мембране постсинаптической клетки.

Электрические синапсы

Кроме синапсов с химической передачей возбуждения в организме есть синапсы с электрической передачей. Эти синапсы имеют очень узкую синаптическую щель и пониженное электрическое сопротивление между двумя мембранами. Благодаря наличию поперечных каналов между мембранами и низкому сопротивлению, электрический импульс легко проходит через мембраны. Электрические синапсы обычно характерны для однотипных клеток.

В результате воздействия раздражителя пресинаптический потенциал действия раздражает постсинаптическую мембрану, где возникает распространяющийся потенциал действия.

Характеризуются большей скоростью проведения возбуждения по сравнению с химическими синапсами и низкой чувствительностью к воздействию химических веществ.

Электрические синапсы бывают с одно- и двусторонней передачей возбуждения.

В организме встречаются и электрические тормозные синапсы. Тормозное влияние развивается за счет действия тока, который вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны.

В смешанных синапсах может происходить передача возбуждения с помощью как электрических импульсов, так и медиаторов.

На рисунке 10 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; путем активного транспорта проникает в везику­лы и депонируется в везикулах.

При поступлении нервных импульсов происходит деполяриза­ция мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зави­симые кальциевые каналы, ионы Са 2+ поступают в цитоплазму нерв­ного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате вези­кулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.

Рис. 10. Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

АХЭ - ацетилхолинэстераза.

Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мемб­раны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обрат­ному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.

Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.

Ионы Mg 2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са 2+ в не­рвное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).

Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (бе­лок мембраны везикул, который взаимодействует с белками преси­наптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию ве­зикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При бо­тулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случа­ях возможен паралич дыхательных мышц.

4-Аминопиридин блокирует К + -каналы пресинаптической мем­браны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холи-нергическая передача активируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).

Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют хо-линоблокаторами.

Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в меди­цинской практике применяют вещества, которые стимулируют хо­линорецепторы - холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецеп­торы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпати­ческих нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухомо­ров). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявля­ют высокую чувствительность к стимулирующему действию никоти­на (Nicotine; алкалоид табака), поэтому их называют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов: N N -холинорецепторы и N м -холиноре-цепторы (рис. 11).

Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; N N - N-холинорецеп-

торы нейронального типа; N M - N-холинорецепторы скелетных мышц.

К N N -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа­тических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют ад­реналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каро-тидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхатель­ный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К N M -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.

Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холино­рецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-хо­линорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.

В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали­зованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).

При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+

Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов

1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.

из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудитель­ные эффекты.

При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кис­лоты париетальными клетками.

В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы ра­дужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш­цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде­ния);

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб­ляет гладкие мышцы сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармаколо­гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му­хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артери­ального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же­лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускари­на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной прак­тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар­пин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличе­нием кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая спо­собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело­век хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и мо­жет вести к нарушениям зрения.

При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внут­риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут­риглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Че­рез крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы про­странства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижа­ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пило­карпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.

При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гре­бешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (су­хость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который приме­няют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Рис. 12. Строение глаза.

N-холиномиметики

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа + -каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na + -каналы открываются, вход Na + ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N N -холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин­ного мозга.

N м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин - алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко­торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Боль­шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэли­минации (t l /2) 1-1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном N N -холинорецепторы и в мень­шей степени М м -холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие (большинство сосудов получает только симпатичес­кую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди­тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N N -xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре­цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при­ятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа выс­шей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап­петита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око­ло 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздра­жающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщи­ков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует разви­тию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекраще­нии курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудше­ние настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражи­тельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются при­мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра­щении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде­ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе табле­ток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вво­дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

M.N-холиномиметики

К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный пре­парат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволя­ет вводить препарат в течение исследования многократно.

Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты аце­тилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сер­дечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное дей­ствие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени - же­лудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпати­ческой иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М 3 -холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М 3 -холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных кле­ток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды - стимуляция М 3 -холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, аце­тилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М 2 -холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого умень­шает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие аце­тилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадренали­на, которые суживают кровеносные сосуды).

Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличи­вает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был син­тезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.