Общее представление о нарушении белкового обмена можно получить при изучении азотистого равновесия организма и окружающей среды.

Нарушения азотистого равновесия

Нарушение азотистого равновесия проявляется в виде положительного или отрицательного азотистого баланса.

Положительный азотистый баланс - такое состояние, когда из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей. Наблюдается оно во время роста организма, при беременности, а также после голодания, при избыточной секреции анаболических гормонов (соматотропный гормон, андрогены и др.) и при назначении их с лечебной целью.

Анаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов синтеза белка по сравнению с его распадом. Таким действием обладают следующие" гормоны.

Соматотропный гормон усиливает окисление жира и мобилизацию нейтрального жира и ведет, таким образом, к достаточному освобождению энергии, необходимой для процессов синтеза белка.

Половые гормоны усиливают процессы синтеза белка.

Инсулин облегчает переход аминокислот через клеточные мембраны внутрь клеток и, таким образом, способствует синтезу белка и ослабляет глюконеогенез. Недостаток инсулина ведет к снижению синтеза белка и к увеличению глюконеогенеза.

Отрицательный азотистый баланс - состояние, когда из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей. Отрицательный азотистый баланс развивается при голодании, протеинурии, инфекционных заболеваниях, травмах, термических ожогах, хирургических операциях, при избыточной секреции или назначении катаболических гормонов (кортизол, тироксин и др.).

Катаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов распада белков по сравнению с процессами синтеза. Таким действием обладают следующие гормоны.

Тироксин увеличивает количество активных сульфгидрильных групп в структуре некоторых ферментов - активируются тканевые катепсины и усиливается их протеолитическое действие. Тироксин повышает активность аминооксидаз - увеличивается дезаминирование некоторых аминокислот. При гипертиреозе у больных развивается отрицательный азотистый баланс и креатинурия.

При дефиците гормонов щитовидной железы, например при гипотиреозе, недостаточность катаболического действия гормона проявляется в виде положительного азотистого баланса и накопления креатина.

Глюкокортикоидные гормоны (кортизол и др.) усиливают распад белков. Расход белков увеличивается на нужды глюконеогенеза; при этом также замедляется синтез белка.

Обмен белков может быть нарушен на разных этапах превращений принятых с пищей белковых веществ. Можно выделить следующие нарушения:

• 1) при поступлении, переваривании и всасывании белков в желудочно-кишечном тракте;
• 2) при синтезе и распаде белков в клетках и тканях организма;
• 3) при межуточном обмене аминокислот;
• 4) на конечных этапах белкового обмена;
• 5) в белковом составе плазмы крови.

Нарушения поступления, переваривания и всасывания белков в желудочно-кишечном тракте

Расстройства секреции отдельных протеолитических ферментов желудочного тракта, как правило, не вызывают серьезных нарушений белкового обмена. Так, полное прекращение секреции пепсина с желудочным соком не отражается на степени расщепления белков в кишечнике, но существенно влияет на скорость его расщепления и появления отдельных свободных аминокислот.

Отщепление отдельных аминокислот в желудочно-кишечном тракте происходит неравномерно. Так, тирозин и триптофан в норме отщепляются от белков уже в желудке, а другие аминокислоты - лишь под действием протеолитических ферментов кишечного сока. Состав аминокислот в содержимом кишечника в начале и конце кишечного переваривания различен.

Аминокислоты могут поступать в систему воротной вены в различном соотношении. Относительный дефицит даже одной незаменимой аминокислоты затрудняет весь процесс биосинтеза белков и создает относительный избыток других аминокислот с накоплением в организме промежуточных продуктов обмена этих аминокислот.

Подобные нарушения обмена, связанные с запаздыванием отщепления тирозина и триптофана, возникают при ахилии и субтотальной резекции желудка.

Нарушение всасывания аминокислот может возникнуть при патологических изменениях стенки тонкого кишечника, например при воспалении, отеке.

Нарушения синтеза и распада белка

Синтез белка происходит внутри клеток. Характер синтеза зависит от генетического набора на хромосомах в ядре клетки. Под воздействием генов, специфических для каждого вида белка в каждом организме, активируются ферменты, и в ядре клетки происходит синтез информационной рибонуклеиновой кислоты (и-РНК). и-РНК является зеркальной копией дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящейся в ядре клетки.

Синтез белка происходит в цитоплазме клетки на рибосомах. Под воздействием и-РНК на рибосомах синтезируется матричная РНК (м-РНК), которая является копией и-РНК и содержит закодированную информацию о виде и последовательности расположения аминокислот в молекуле синтезируемого белка.

Для включения аминокислот в молекулу белка в соответствии с матрицей (м-РНК) необходима их активация. Функция активации аминокислот выполняет фракция РНК, называемая растворимой, или транспортной (т-РНК). Активация аминокислот сопровождается их фосфорилированием. Присоединение аминокислот посредством т-РНК к определенным группировкам нуклеотидов м-РНК осуществляется при дефосфорилировании их за счет энергии гуанизинтрифосфата. Синтезированный белок выполняет специфическую функцию в клетке или транспортируется из клетки и выполняет свою функцию как белок крови, антитело, гормон, фермент.

Регуляция синтеза белка в клетке генетически обусловлена наличием не только структурных генов, ведающих последовательностью расположения оснований нуклеотидов при синтезе и-РНК, но и дополнительных регулирующих генов. В регуляции синтеза белка в клетке принимают участие еще по крайней мере два гена - ген-оператор и регулирующий ген.

Регулирующий ген ведает синтезом репрессора, который является ферментом и тормозит в конечном итоге деятельность структурных генов и образование и-РНК.

Ген-оператор, или оперирующий ген, непосредственно подчиняется действию репрессора, вызывающего в одном случае репрессию, а в другом - дерепрессию: появление синтеза ряда ферментов, синтезирующих и-РНК. Оперирующий ген составляет единое целое со структурными генами, образуя так называемый оперон.

Репрессивное вещество может находиться в двух состояниях: активном и неактивном. В активном состоянии репрессор действует на оперирующий ген, прекращает его воздействия на структурные гены и в конечном итоге прекращает синтез и-РНК и синтез белка.

Активаторы репрессора носят название корепрессоров. Ими могут быть как определенная концентрация регулируемого белка, так и факторы, образовавшиеся в результате действия этого белка.

Регуляция синтеза белка осуществляется следующим образом. При недостатке белка в клетке прекращается действие репрессора на оперон. Увеличивается синтез и-РНК и м-РНК. и на рибосомах начинается синтез белковых молекул. Концентрация белка увеличивается. Если синтезированный белок недостаточно быстро метаболизируется, его количество продолжает нарастать. Определенная концентрация этого белка, или факторов, образовавшихся под его действием, может служить корепрессором синтеза, активируя репрессор. Прекращается влияние оперирующего гена на структурные гены и прекращается в конечном итоге синтез белка. Его концентрация снижается и т. д.

При нарушении регуляции синтеза белка могут возникать патологические состояния, связанные как с избыточным синтезом, так и с недостаточным синтезом белка.

Синтез белка может быть нарушен под действием различных внешних и внутренних болезнетворных факторов:

• а) при неполноценности аминокислотного состава белков;
• б) при патологических мутациях генов, связанных как с появлением патогенных структурных генов, так и с отсутствием нормальных регулирующих и структурных генов;
• в) при блокировании гуморальными факторами ферментов, ведающих процессами репрессии и дерепрессии синтеза белка в клетках;
• г) при нарушении соотношения анаболических и катаболических факторов, регулирующих синтез белка.

Отсутствие в клетках даже одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка.

Биосинтез белка может нарушаться не только при отсутствии отдельных незаменимых аминокислот, но и при нарушении соотношения между количеством незаменимых аминокислот, поступающих в организм. Потребность в отдельных незаменимых аминокислотах связана с их участием в синтезе гормонов, медиаторов, биологически активных веществ.

Недостаточное поступление в организм незаменимых аминокислот вызывает не только общие Нарушения синтеза белка, но и избирательно нарушает синтез отдельных белков. Недостаток незаменимой аминокислоты может сопровождаться характерными для нее нарушениями.

Триптофан . При длительном исключении из пищевого рациона у крыс развивается васкуляризация роговицы и катаракта. У детей ограничение триптофана в пище сопровождается снижением концентрации плазменных белков.

Лизин . Отсутствие в пище сопровождается у людей появлением тошноты, головокружения, головной боли и повышенной чувствительности к шуму.

Аргинин . Отсутствие в пище может привести к угнетению сперматогенеза.

Лейцин . Относительный избыток его по сравнению с другими незаменимыми аминокислотами у крыс угнетает рост из-за соответствующего нарушения усвоения изолейцина.

Гистидин . Недостаток его сопровождается снижением концентрации гемоглобина.

Метионин . Исключение его из пищи сопровождается жировым перерождением печени, обусловленным недостатком лабильных метильных групп для синтеза лецитина.

Валин . Недостаток его ведет к задержке роста, похуданию, развитию кератозов.

Заменимые аминокислоты существенно влияют на потребность в незаменимых аминокислотах. Например, потребность в метионине определяется содержанием цистина в диете. Чем больше в пище цистина, тем меньше расходуется метионина для биологического синтеза цистина. Если в организме скорость синтеза заменимой аминокислоты становится недостаточной, появляется повышенная потребность в ней.

Некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, так как организм не справляется с быстрым их синтезом. Так, недостаток цистина ведет к торможению роста клеток даже при наличии всех остальных аминокислот в среде.

Нарушения регуляции синтеза белка - антител - может наблюдаться при некоторых аллергических заболеваниях. Так, в иммунокомпетентных клетках (клетки лимфоидного ряда), продуцирующих антитела, обычно репрессирована выработка аутоантител. В процессе эмбрионального развития при смене фаз (стадия нервной трубки, листков мезенхимы) происходит дерепрессия синтеза аутоантител. В тканях определяются аутоантитела, которые участвуют в рассасывании тканей прежних фаз развития эмбриона. Такая смена активности репрессоров происходит несколько раз. Во взрослом организме синтез аутоантител репрессирован. Так, например, репрессирован синтез аутоантител к антигенам собственных эритроцитов. Если, в зависимости от группы крови в эритроцитах находится агглютининоген А, то в плазме крови отсутствуют α-агглютинины, выработка которых надежно репрессирована. На этой основе возможна трансплантация крови и кроветворной ткани (костного мозга).

К некоторым тканям (хрусталик глаза, нервная ткань, тестикулы) выработка аутоантител не репрессирована, но эти ткани в силу своих анатомических и функциональных особенностей изолированы от иммунокомпетентных клеток и в норме выработки аутоантител не происходит. При нарушении анатомической изоляции (повреждение) начинается выработка аутоантител и возникают аутоаллергические заболевания.

Нарушения обмена аминокислот

Нарушения дезаминирования . Окислительное дезаминирование осуществляется в результате последовательных превращений аминокислот в реакциях переаминирования и дезаминирования:

Аминокислоты при участии специфических трансаминаз вначале переаминируются с α-кетоглютаровой кислотой. Образуется кетокислота и глютамат. Глютамат под действием дегидрогеназы подвергается окислительному дезаминированию с освобождением аммиака и образованием α-кетоглютарата. Реакции обратимы. Таким образом образуются новые аминокислоты. Включение а-кетоглютаровой кислоты в цикл Кребса обеспечивает включение аминокислот в энергетический обмен. Окислительное дезаминирование определяет и образование конечных продуктов белкового обмена.

С переаминированием связано образование аминосахаров, порфиринов, креатина и дезаминирование аминокислот. Нарушение переаминирования возникает при недостатке витамина В6, так как его форма - фосфопиридоксаль - является активной группой трансаминаз.

Соотношение субстратов переаминирования определяет направление реакции. При нарушении мочевинообразования происходит ускорение переаминирования.

Ослабление дезаминирования возникает при снижении активности ферментов - аминооксидаз и при нарушении окислительных процессов (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2).

При нарушении дезаминирования аминокислот увеличивается выделение аминокислот с мочой (аминоацидурия), уменьшается мочевинообразование.

Нарушения декарбоксилирования . Декарбоксилирование аминокислот сопровождается выделением СО 2 и образованием биогенных аминов:

В животном организме декарбоксилированию подвергаются лишь некоторые аминокислоты с образованием биогенных аминов: гистидин (гистамин), тирозин (тирамин), 5-гидрокситриптофан (серотонин), глютаминовая кислота (γ-аминомасляная кислота) и продукты дальнейших превращений тирозина и цистина: 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА, окситирамин) и цистеиновая кислота (таурин) (рис. 47).

Биогенные амины проявляют свое действие уже при малых концентрациях. Накопление аминов в больших концентрациях представляет серьезную опасность для организма. В нормальных условиях амины быстро устраняются под действием аминоксидазы, которая окисляет их в альдегиды:

При этой реакции образуется свободный аммиак. Инактивация аминов достигается также путем их связывания с белками.

Накопление биогенных аминов в тканях и крови и проявление их токсического действия возникает; при усилении активности декарбоксилаз, торможении активности оксидаз и нарушении связывания их с белками.

При патологических процессах, сопровождающихся угнетением окислительного дезаминирования, превращение аминокислот в большей степени происходит путем декарбоксилирования с накоплением биогенных аминов.

Нарушения обмена отдельных аминокислот . Существует ряд наследственных заболеваний человека, связанных с врожденными дефектами обмена отдельных аминокислот. Эти нарушения обмена аминокислот связаны с генетически обусловленным нарушением синтеза белковых групп ферментов, осуществляющих превращения аминокислот (табл. 24).

Нарушения обмена фенилаланина (фенилкетонурия) . Причиной заболевания является недостаток фермента - фенилаланингидроксилазы в печени, вследствие чего блокировано превращение фенилаланина в тирозин (рис. 48). Концентрация фенилаланина в крови достигает 20-60 мг% (в норме около 1,5 мг%). Продукты его, метаболизма, в частности кетокислота - фенилпируват, оказывают токсическое воздействие на нервную систему. Нервные клетки коры головного мозга разрушаются и замещаются разрастанием микроглиальных элементов. Развивается фенилпировиноградная олигофрения. Фенилпируват появляется в моче и дает зеленую окраску с трихлорным железом. Эта реакция проводится у новорожденных и служит для ранней диагностики фенилкетонурии.

При развитии заболевания уже в 6-месячном возрасте у ребенка отмечаются признаки недостаточного умственного развития, просветление цвета кожи и волос, общее возбуждение, усиление рефлексов, повышение тонуса мышц и основного обмена, эпилепсия, микроцефалия и др.

Просветление цвета кожи и волос развивается из-за недостаточной выработки меланина, так как в результате накопления фенилаланина блокируется метаболизм тирозина.

Развивается недостаточность синтеза катехоламинов, снижается уровень других свободных аминокислот в плазме крови. Увеличивается выделение кетоновых тел с мочой.

Исключение фенилаланина из диеты ведет к снижению содержания фенилаланина и его производных в крови и препятствует развитию фенил-кетонурии.

Нарушение обмена гомогентизиновой кислоты (продукта метаболизма тирозина) - алкаптонурия - возникает при недостатке фермента - оксидазы гомогентизиновой кислоты (рис. 49).

При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде.

Отложение производных гомогентизиновой кислоты в тканях вызывает пигментацию соединительной ткани - охроноз. Пигмент откладывается в суставных хрящах, в хрящах носа, ушных раковинах, в эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких, в эпидермисе. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь.

Нарушение обмена тирозина - альбинизм . Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах - клетках, синтезирующих пигмент меланин (рис. 50).

При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвете белесым оволосением (альбинизм), наблюдаются светобоязнь, нистагм, просвечивание радужной оболочки, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает воспалительные изменения кожи - эритему.

Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой, эпилепсией, полидактилией и олигофренией. Интеллект таких больных чаще нормальный.

Нарушения обмена гистидина . Мастоцитоз - наследственная болезнь, сопровождаемая усиленной пролиферацией тучных клеток. Причиной заболевания считают повышение активности гистидинде-карбоксилазы - фермента, катализирующего синтез гистамина. Гистамин накапливается в печени, селезенке и других органах. Болезнь характеризуется поражениями кожи, Нарушениями сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта. Отмечается повышенная экскреция с мочой гистамина.

Гипераминацидурии . Возникают при нарушении реабсорбции аминокислот в почечных канальцах (почечная гипераминоацидурия, например цистиноз, цистинурия) или при увеличении концентрации аминокислот в крови (внепочечная гипераминоацидурия, например фенилкетонурия, цистатионурия).

Цистиноз . Наблюдается при врожденном дефекте реабсорбции в канальцах почек цистина, цистеина и других нециклических аминокислот. Экскреция аминокислот с мочой может увеличиваться при этом в 10 раз. Экскреция цистина и цистеина возрастает в 20-30 раз. Цистин откладывается в почках, селезенке, коже, печени. Цистиноз сопровождается глюкозурией, гиперкалиурией, протеинурией и полиурией.

При цистинурии экскреция цистина может увеличиваться до 50 раз по сравнению с нормой, сопровождаясь угнетением реабсорбции лизина, аргинина и орнитина в почечных канальца^. Уровень цистина в крови не превышает нормы. Не обнаружено нарушений в межуточном обмене этих аминокислот. Повышенная экскреция аминокислот может привести к нарушениям синтеза белка и белковой недостаточности.

Нарушения конечных этапов белкового обмена

Нарушения мочевинообразования. Конечными продуктами распада аминокислот являются аммиак, мочевина, СО 2 и Н 2 О. Аммиак образуется во всех тканях в результате дезаминирования аминокислот. Аммиак токсичен, при его накоплении повреждается протоплазма клеток. Для связывания аммиака и его обезвреживания существуют два механизма: в печени образуется мочевина, а в других тканях аммиак присоединяется к глютаминовой кислоте (амидирование) - образуется глютамин. В дальнейшем глютамин отдает аммиак для синтеза новых аминокислот, превращения которых завершаются образованием мочевины, выделяемой с мочой. Из всего азота мочи на долю мочевины приходится 90% (аммиака около 6%).

Синтез мочевины происходит в печени в цитруллинаргининорнитиновым цикле (рис. 51). Существуют заболевания, связанные с наследственным дефектом ферментов мочевинообразования.

Аргининсукцинатурия . Заключается в гипераминоацидурии (аргининоянтарная кислота) и в олигофрении. Причина - дефект фермента аргининосукцинатлиазы.

Аммонийемия . В крови увеличена концентрация аммиака. Повышена экскреция глютамина с мочой. Причина заболевания - блокирование карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы, катализирующих связывание аммиака и образование орнитина в цикле мочевинообразования.

Цитруллинурия . Концентрация цитруллина в крови может увеличиваться сверх нормы в 50 раз. С мочой экскретируется до 15 г цитруллина в сутки. Причина - наследственный дефект аргининсукцинат-синтетазы.

Активность ферментов синтеза мочевины нарушается и при заболеваниях печени (гепатиты, застойный цирроз), гипопротеинемиях, угнетении окислительного фосфорилирования. В крови и тканях накапливается аммиак - развивается аммонийная интоксикация.

Наиболее чувствительны к избытку аммиака клетки нервной системы. Кроме непосредственного повреждающего действия аммиака на нервные клетки, аммиак связывается глютаматом, в результате чего он выключается из обмена. При ускорении переаминирования аминокислот с α-кето-глютаровой кислотой, она не включается в цикл Кребса, ограничивается окисление пировиноградной и уксусной кислот и они превращаются в кетоновые тела. Снижается потребление кислорода. Развивается коматозное состояние.

Нарушения обмена мочевой кислоты . Подагра. Мочевая кислота - конечный продукт обмена аминопуринов (аденин и гуанин) у человека. У рептилий и птиц мочевая кислота является конечным продуктом обмена всех азотистых соединений. В крови у человека обычно содержится 4 мг% мочевой кислоты. При избыточном потреблении продуктов, богатых пуриновыми нуклеотидами и аминокислотами, из которых в организме синтезируются пуриновые основания (печень, почки), в организме увеличивается количество мочевой кислоты. Концентрация ее возрастает также при нефритах, лейкемиях. Возникает гиперурекемия.

Иногда гиперурекемия сопровождается отложением солей мочевой кислоты в хрящах, сухожильных влагалищах, ночках, коже и мышцах, так как мочевая кислота плохо растворима. Вокруг отложений кристаллических уратов возникает воспаление - создается грануляционный вал, окружающий омертвевшие ткани, образуются подагрические узлы. Урекемия может сопровождаться выпадением солей мочевой кислоты в мочевых путях с образованием конкрементов.

Патогенез подагры не ясен. Предполагают, что заболевание носит наследственный характер и связано с нарушением факторов, поддерживающих мочевую кислоту в растворимом состоянии. Эти факторы связаны с обменом мукополисахаридов и мукопротеидов, которые образуют центр кристаллизации. При нарушении функции печени (интоксикация) увеличивается отложение уратов в тканях и выделение уратов с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Гипопротеинемия - уменьшение общего количества белка в крови, возникающее главным образом за счет уменьшения альбуминов.

В механизме возникновения гипопротеинемии основными патогенетическими факторами являются приобретенные ими наследственно обусловленные нарушения синтеза белков крови, выход сывороточных белков из кровеносного русла без последующего возврата в сосуды и разжижение крови.

Нарушения синтеза белков крови зависят от ослабления синтетических процессов в организме (голодание, нарушение усвоения пищевых белков, авитаминозы, истощение организма вследствие длительной инфекционной интоксикации или злокачественных новообразований и пр.).

Синтез белков крови может снижаться и при нарушении функции органов и тканей, продуцирующих эти белки. При заболеваниях печени (гепатиты, цирроз) снижается содержание в плазме крови альбумина, фибриногена, протромбина. Встречаются наследственные дефекты синтеза тех или иных белковых фракций крови, например наследственные формы: афибриногенемия и агаммаглобулинемия. Выраженная недостаточность синтеза гамма-глобулина связана с полным отсутствием у таких больных плазматических клеток во всех тканях и значительным уменьшением количества лимфоцитов в лимфатических узлах.

Выход белков из кровеносного русла наблюдается при:

• а) кровопотерях, ранениях, больших кровоизлияниях;
• б) плазмо-потерях, в частности ожогах;
• в) повышении проницаемости стенки капилляров, например при воспалении и венозном застое.

При обширных воспалительных процессах падает в крови содержание альбуминов вследствие их выхода из сосудов в интерстициальное пространство (рис. 52). Большое количество альбуминов обнаруживается также в асцитической жидкости при портальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Гипоальбуминемия может возникать при нарушении процессов реабсорбции белка в почках, например при нефрозах.

При гипопротеинемии вследствие уменьшения содержания альбуминов падает онкотическое давление крови, что приводит к возникновению отеков.

При абсолютном понижении количества альбуминов в крови нарушается связывание и транспорт катионов (кальция, магния), гормонов (тироксина), билирубина и других веществ, что сопровождается рядом функциональных расстройств.

При дефиците гаптоглобина, белка из фракции α 2 -глобулинов, нарушается связывание и транспорт гемоглобина, освобождающегося при физиологическом гемолизе эритроцитов, и гемоглобин теряется с мочой.

Падение синтеза антигемофильного глобулина из фракции β 2 -глобулинов приводит к кровоточивости.

При недостатке трансферрина, относящегося к β 1 -глобулинам, нарушается перенос железа.

Основным последствием гипо- или агаммаглобулинемии является снижение иммунитета из-за нарушения выработки антител (γ-глобулинов). В то же время отсутствует реакция на гомологичные трансплантаты (не образуются антитела к чужеродной ткани и возможно ее приживление).

Гиперпротеинемия . Чаще развивается относительная гиперпротеинемия с повышением концентрации белков в крови, хотя абсолютное их количество не увеличивается. Такое состояние возникает при сгущении крови вследствие потери организмом воды.

Абсолютная гиперпротеинемия, как правило, связана с гиперглобулинемией. Например, увеличение содержания γ-глобулинов характерно для инфекционных заболеваний, когда происходит интенсивная продукция антител. Гипергаммаглобулинемия может возникать как компенсаторная реакция на недостаток в крови альбуминов. Например, при хронических заболеваниях печени (цирроз) нарушается синтез альбуминов; количество белков в крови не уменьшается, а возрастает за счет интенсивного синтеза γ-глобулинов. При этом могут образовываться неспецифические γ-глобулины.

Преобладание глобулинов над альбуминами изменяет альбуминово-глобулиновый коэффициент крови в сторону его уменьшения (в норме равен 2-2,5).

При некоторых патологических процессах и заболеваниях изменяется в крови процентное соотношение отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка существенно не изменяется. Например, при воспалении увеличивается концентрация защитного белка пропердина (от лат. perdere - разрушать). Пропердин в сочетании с комплементом обладает бактерицидными свойствами. В его присутствии подвергаются лизису бактерии и некоторые вирусы. Содержание пропердина в крови уменьшается при ионизирующей радиации.

Парапротеинемия . Значительная гиперпротеинемия (до 12- 15% и более белка в крови) отмечается при появлении большого количества аномальных глобулинов. Типичным примером изменения синтеза глобулинов является миелома (плазмоцитома). Миелома - разновидность лейкозов (парапротеинемический ретикулоз).

При γ-миеломе ненормальные глобулины синтезируются опухолевыми клонами плазматических клеток, которые поступают в периферическую кровь, составляя 60% и более от общего числа лейкоцитов. Патологический миеломный белок не обладает свойством антител. Он имеет малый молекулярный вес, проходит через почечный фильтр, откладывается в почках, способствуя в 80% случаев развитию почечной недостаточности. При миеломе резко ускоряется РОЭ (60-80 мм в час) вследствие преобладания глобулинов над альбуминами.

Существует заболевание макроглобулинемия Вальденстрема, характеризующееся опухолевидным разрастанием клеток лимфоидного ряда и повышенной продукцией макроглобулинов с молекулярным весом выше 1 000 000. Макроглобулины приближаются к глобулинам группы М (JqM); в норме их имеется не более 0,12%. При описываемом заболевании содержание их достигает 80% от общего количества белка в плазме, вязкость крови увеличивается в 10-12 раз, что затрудняет работу сердца.

Нарушение обмена при самых различных заболеваниях может сопровождаться появлением в крови совершенно новых белков. Например, в острой фазе ревматизма, при стрептококковой, пневмококковой инфекциях, инфаркте миокарда в сыворотке крови найден С-реактивный белок (С-реактивным он назван потому, что дает реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков). С-реактивный белок при электрофорезе перемещается между α- и β-глобулинами; к антителам не относится. По-видимому, его появление отражает реакцию ретикулоэндотелиальной системы на продукты распада тканей.

К необычному белку крови относится также криоглобулин, который в электрическом поле передвигается с γ-глобулинами. Криоглобулин способен выпадать в осадок при температуре ниже 37°. Он появляется при миеломе, нефрозе, циррозе печени, лейкоцитах и других заболеваниях. Наличие криоглобулина в крови больных опасно, так как при сильном местном охлаждении белок выпадает в осадок, что способствует образованию тромбов и некрозу тканей.

Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других- металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенеративного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота - это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкаптонурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кислоты - фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3-7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы развития дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соединительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным аутосомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) служат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20-30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватерклозетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта - коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра - в черную. Результаты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, ферментативными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых пространств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позволяет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предполагалась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образование и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установлена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Цистиноз

Определение. Цистиноз - это редкое заболевание, характеризующееся накоплением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфатических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (промежуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в нарушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме - более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличивается.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зависимости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровождается почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозговым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормальный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и ювенильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецессивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цистина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения проявляются обычно в возрасте 4-6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недостаточности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отложений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сетчатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чувство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни занимают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно страдают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в роговице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах периферической крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почечной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, развитие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки использования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пеницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с последней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В трансплантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Первичная гипероксалурия

Определение. Первичная гипероксалурия - это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефрокальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распространенные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии лежит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиоксилата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность?-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование?-гидрокси-?-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избыточном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероятно, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты - фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образованием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосредственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скопления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2-10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появлением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере снижения функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50-60 лет, несмотря на рецидивирующий нефролитиаз.

Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция оксалата не достигает 60 мг на 1,73 м2 поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2-4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II - L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридоксина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики уменьшается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.

ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных амино­кислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты - это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена амино­кислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500-1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапли­вающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК-ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

Плюс означает постоянный признак, плюс-минус-непостоянный, минус-его отсутствие, ?-неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

2 АР - аутосомный рецессивный; (АР) - предположительно аутосомный рецессивный;ХС - сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК-ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

Гиперфенилаланинемии

Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены наруше­нием превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью пси­хического развития.

Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором - восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции - тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присут­ствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилке­тонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточ­ностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.

Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой при­мерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецес­сивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клини­чески здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.

Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетра­гидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточ­но высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, тор­можением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорб­ции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадрена­лина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы - ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обус­ловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопро­вождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитали­зации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изме­нениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вслед­ствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоп­терина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.

Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические про­явления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.

Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследова­нию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточ­ности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классиче­скую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последователь­ные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3-4 мес. При доброкачест­венной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, не­смотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1-5 % всех случаев фенил­кетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классиче­ской фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму "длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК-ДНК-блот­гибридизации.

Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь амино­кислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30-120 мг/л.

До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.

Гомоцистинурии

Гомоцистинуриями называют три биохимически и клинически разных нару­шения (см. табл. 306-1), но каждое из них характеризуется увеличением кон­центрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче. Наиболее частая форма заболевания обусловлена снижением активности цистатион-b-синтазы, фермента, принимающего участие в транссульфировании метионина в цисте­ин. Две другие формы обусловливаются нарушением конверсии гомоцистеина в метионин. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтетрагидрофолатметилтрансферазой и требует двух кофакторов - метилтетрагидрофолата и метилкобаламина (метилвитамин B12). От причины гомоцистинурии у некоторых больных зави­сит биохимическое и в ряде случаев клиническое состояние после обогащения диеты определенным витамином (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования. Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование - к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови - гипераминоацидемию . Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия ) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования. Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO 2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин - с образованием гистамина, тирозин - тирамина, 1-глутаминовая кислота - γ-аминомасляной кислоты , 5-гидрокситриптофан - серотонина , производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) - соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин ) и таурина .

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот. Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот - развивается фенилкетонурия . Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9 , блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза . Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9 , блок в), развивается алкаптонурия . Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани - хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос - меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9 , блок д), возникает альбинизм.

Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9 , блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов - никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра .

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

(Ю.И. Барашнев, Ю.Е. Вельтищев, 1978 г.)

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их концентрации в крови и моче: фенилкетонурия, гистидинемия, триптофанурия, болезнь "кленового сиропа", орнитинемия, цитруллинемия и др. Наследование, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. В основе развития заболеваний лежит нарушение синтеза или структуры тех или иных ферментов.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их выделения с мочой без изменения уровня в крови: гомоцистинурия, гипофосфатазия, аргиносукцинатацидурия и др. При данных энзимопатиях нарушено обратное всасывание в почках, что приводит к увеличению их содержания в моче.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот: цистинурия, триптофанурия, болезнь Гартнепа и др. К этой группе относятся энзимопатии, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике.

4. Вторичные гипераминоцидурии: синдром Фанкони, фруктоземия, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При данных состояниях возникает вторичная генерализованная гипераминоацидурия в результате вторичных тубулярных нарушений.

Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпировиноградная имбецильность". Тип наследования - аутосомнорецессивный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожденных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.

К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редуктазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилирование фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилаланина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпировиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.

Схема 1. Варианты нарушений метаболизма фенилаланина.

Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.

Различают следующие формы ФКУ:

1. Классическая

2. Скрытая.

3. Атипичная.

Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недостаточностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.

У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микроцефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение диетотерапии во время беременности.

Клинические симптомы у больных ФКУ

При рождении ребенок с фенилкетонурией выглядит здоровым. Заболевание у этих детей проявляется на первом году жизни.

1. Интеллектуальный дефект. Нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу 1-го года жизни. У больных не выявляется зависимости между уровнем ФА и степенью интеллектуального дефекта.

2. Судорожный синдром (4 50%), экзема, гипопигментация.

3. Нарушение координации движения.

4. Задержка развития статических и двигательных функций.

5. Поражение пирамидных путей и стриопаллидарной системы. Клинические проявления классической ФКУ редко встречаются в странах, в которых действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

У детей с фенилкетонурией наблюдается повышенный уровень в моче метаболитов ФА. Увеличение в физиологических жидкостях содержания ФА и недоокисленных продуктов его метаболизма приводит к поражению нервной системы. Определенная роль в этих нарушениях принадлежит дисбалансу аминокислот (дефицит тирозина, который в норме активно участвует в построении белкового компонента миелина). Демиелинизация является характерным патоморфологическим признаком фенилкетонурии. Нарушение соотношения аминокислот в

крови приводит к нарушению уровня свободных аминокислот в головном мозге, что вызывает слабоумие, гиперкинезы и другие неврологические симптомы.

Пирамидные симптомы обусловлены нарушением процессов миелинизации. Избирательный характер поражения нервной системы объясняется особенностями миелинизации- поражаются наиболее молодые в филогенетическом отношении отделы, выполняющие сложные и дифференцированные функции. С недостаточным образованием меланина из тирозина связывают голубой цвет глаз, светлую кожу. Запах "плесени" ("мышиный", "волчий") объясняется наличием фенилуксусной кислоты в моче. Кожные проявления (экссудативный диатез, экземы) связаны с выделением аномальных метаболитов. Недостаточность образования адренергических гормонов из тирозина приводит к артериальной гипотонии.

Необходимо отметить, что при ФКУ в патологический процесс вовлекается печень, но характер морфологических расстройств не является специфичным: выявляются признаки тканевой гипоксии, нарушения окислительной и белоксинтезирующей функции, перегрузка липидами. Наряду с этим наблюдаются компенсаторно-приспособительные изменения: высокое содержание гликогена, гиперплазия митохондрий. Генерализованную гипераминоацидемию при ФКУ можно объяснить вторичным нарушением метаболизма аминокислот в связи с повреждением гепатоцитов, т.к. многие ферменты, участвующие в аминокислотном обмене, локализуются в печени.

У нелеченых больных с классической ФКУ наблюдается значительное снижение концентрации катехоламинов, серотонина и их производных в моче, крови, ликворе. Поэтому в комплексном лечении ФКУ необходима промедиаторная коррекция, так как парциальный интеллектуальный дефект может быть связан с нейромедиаторными нарушениями.

Критерии диагностики классической формы фенилкетонурии:

1. Уровень ФА в плазме выше 240 ммоль/л.

2. Вторичный дефицит тирозина.

3. Повышенный уровень в моче метаболитов ФА.

4. Сниженная толерантность к полученному внутрь ФА.

Методы диагностики фенилкетонурии:

1. Проба Феллинга с FeCl 3 - при положительном анализе появляется сине-зеленое окрашивание мочи.

2. В крови выявление избытка фенилаланина возможно с помощью бактериального экспресс- теста Гольдфарба или теста Гатри (т.к. в течение первых дней жизни фенилпировиноградная кислота в моче может отсутствовать).

При ФКУ проводится лечение диетой с ограниченным содержанием ФА (главным образом назначают овощные блюда, мед, фрукты). Такие продукты, как молоко, молочные изделия, яйца, рыба, должны быть полностью исключены в период пребывания больных с ФКУ на острой диете. Назначаются специальные препараты (цимогран, лофеналак) и витамины.

Оптимальные сроки обследования новорожденных- 6-14 день жизни, начало терапии - не позднее 21 дня жизни. Необходимо помнить, что проведение исследования в первые сутки не исключает ложноположительных или ложноотрицательных результатов (повторное исследование проводят до 21 дня жизни). Эффективность лечения оценивается по интеллектуальному уровню развития пациента. Необходимо отметить, что лечение, начатое после года не нормализует интеллект полностью (возможно, это связано с развитием необратимых изменений в мозге).