Клинические рекомендации: Наследственный сфероцитоз у детей. Врожденный сфероцитоз, симптомы и лечение

18.04.2019Рубрика: Травматология

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского- Шоффара) - наиболее часто встречаемая наследственная гемолитическая анемия из разряда мембранопатий.

Немецкий терапевт О. Минковский (1900) первым дал описание семейной гемолитической анемии; М.А. Шоффар (1907), французский терапевт, обнаружил у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Тип наследования: примерно в 70% случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, остальные 30% - результат аутосомно-рецессивного наследования или спонтанных мутаций.

Точных данных по распространению наследственного сфероцитоза нет, так как у многих пациентов заболевание может протекать бессимптомно или в лёгкой форме. Тем не менее заболеваемость в Северной Европе составляет 1 на 5000 населения. Частота заболевания у мужчин и женщин одинаковая.

Патогенез

Связан с наследственным дефектом мембраны эритроцитов в виде дефицита определённых структурных белков (спектрины, анкирины, актины). Эти белки служат для поддержания двояковогнутой формы эритроцитов и в то же время позволяют им деформироваться при прохождении через узкие капилляры. Выделяют изолированный парциальный дефицит спектрина, комбинированный дефицит спектрина и анкирина (30-60% случаев), парциальный дефицит белка полосы 3 (15-40% случаев), дефицит белка 4,2 и других, менее значимых белков. Дефицит этих белков приводит к дестабилизации липидной структуры мембраны эритроцитов, нарушается работа натрий-калиевого насоса мембраны. Повышается проницаемость эритроцита для ионов натрия. Поступая в клетку, натрий тянет за собой воду. Набухая, эритроцит приобретает сферическую форму - наиболее энергетически выгодную. При этом он уменьшается в диаметре, но увеличивается его толщина. Такой эритроцит вследствие изменённой структуры мембраны не способен к трансформации при прохождении мелких межсинусоидальных пространств селезёнки, где снижена концентрация глюкозы и холестерина, что способствует ещё большему набуханию эритроцита. Это прохождение сопровождается отрывом липидных структур. Эритроцит становится всё более дефектным и маленьким. Такой эритроцит воспринимается макрофагами селезёнки как чужеродный, захватывается и разрушается. Таким образом, происходит внутриклеточный гемолиз. Продолжительность жизни эритроцитов резко сокращается (до 12-14 дней) вследствие их сильного изнашивания, так как требуется больше энергии для удаления из клетки ионов натрия, в избытке поступающих внутрь клетки. Компенсаторно в костном мозге усиливается эритроуоэз. Вследствие гемолиза в крови увеличивается количество не прямого билирубина, но резкого его нарастания не происходит, так как печень значительно увеличивает свою функциональную активность: усиливает образование прямого билирубина, вследствие чего нарастает его концентрация в жёлчи и содержание в жёлчных ходах. При этом часто образуются билирубиновые камни в жёлчном пузыре и протоках - развивается желчнокаменная болезнь. Как следствие может появиться механическая желтуха: увеличивается количество стеркобилиногена и содержание уробилина. После возраста 10 лет камни жёлчного пузыря встречаются у половины больных, не подвергнутых спленэктомии.

Клиническая картина

Тяжесть и разнообразие клинической картины обусловлены видом структурного белка, отсутствующего на мембране эритроцита (недостаточность а-цепи спектрина наследуется аутосомно- доминантно и протекает легко, а недостаточность р-цепи вызывает тяжёлое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно). В половине случаев наследственный сфероцитоз проявляется уже в периоде новорождённое™, имитируя картину гемолитической болезни новорождённых или затяжной конъюгационной гипер- билирубинемии. Клиническая картина гемолитического криза складывается из триады симптомов: бледности, желтухи, спле- номегалии. Кризы могут быть спровоцированы инфекционными заболеваниями, приёмом ряда лекарственных препаратов, но могут быть спонтанными. В межкризовый период больные не жалуются, но увеличенная селезёнка у них пальпируется всегда. Чем тяжелее протекает заболевание, тем отчётливее выражены определённые фендтипические особенности, а именно: башенный череп, готическое нёбо, широкая переносица, большие расстояния между зубами. Эти изменения костной ткани связаны с компенсаторной гиперплазией костного мозга (эритроидного ростка), и, как следствие, остеопорозом плоских костей. В зависимости от тяжести наследственного сфероцитоза степень выраженности клинических симптомов может быть различной. Иногда желтуха может быть единственным симптомом, по поводу которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение М.А. Шоффара: «Они более желтушны, чем больны». Наряду с типичными классическими признаками заболевания встречаются формы наследственного сфероцитоза, когда гемолитическая анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что пациент узнает о заболевании лишь при проведении соответствующего обследования.

Осложнения

Наиболее частое осложнение при наследственном сфероцитозе - развитие желчнокаменной болезни вследствие нарушения билирубинового обмена. Часто за гемолитический криз принимают развитие механической желтухи при желчнокаменной болезни. При наличии камней в жёлчном пузыре показана холецистэктомия вместе со спленэктомией. Выполнение только холецистэктомии нецелесообразно, так как продолжающийся гемолиз рано или поздно приведёт к образованию камней в жёлчных протоках.

Образование трофических язв - достаточно редкое осложнение, встречающееся у детей. Язвы возникают из-за разрушения эритроцитов, вследствие чего происходит тромбирование сосудов, развивается ишемия.

Очень редко возникают так называемые арегенераторные, или апластические, кризы, когда повышенный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается усиленным эритропоэзом. В результате этого ретикулоциты исчезают из крови, быстро нарастает анемия, уровень непрямого билирубина падает. Сейчас ведущая этиологическая роль при данном осложнении отводится парвовирусу (В 19).

Диагностика

Диагностика этого заболевания достаточно проста. Диагноз наследственного сфероцитоза делают несомненным следующие признаки: желтуха, деформация лицевого черепа, увеличенная селезёнка, сфероцитоз эритроцитов, их пониженная осмотическая стойкость, высокий ретикулоцитоз. Большую помощь в постановке правильного диагноза играет тщательный сбор анамнеза. Как правило, аналогичные симптомы удаётся обнаружить у одного из родителей больного, хотя их выраженность может быть иной (например, периодическая иктеричность склер). В редких случаях родители совершенно здоровы. Трудности диагностики часто обусловлены желчнокаменной болезнью, обычно сопровождающей наследственный микросфероцитоз (из-за образования в протоках и жёлчном пузыре билирубиновых камней). Свойственная гемолизу непрямая билирубинемия при холелитиазе сменяется прямой - возникает механическая желтуха. Болезненность в области жёлчного пузыря, некоторое увеличение печени - обычные признаки при наследственном микросфероцитозе. Нередко в течение многих лет больных ошибочно рассматривают как лиц, страдающих заболеванием желчевыводящих путей или печени. Одна из причин ошибочного диагноза в данном случае - отсутствие сведений о ретикулоцитах.

Лабораторная диагностика включает ряд исследований.

Клинический анализ крови - определяется нормохромная гиперрегенераторная анемия, микросфероцитоз эритроцитов. В период криза может быть нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Характерно увеличение СОЭ.

Биохимический анализ - крови отмечают повышение непрямого билирубина, сывороточного железа, ЛДГ.

Обязательно исследование осмотической резистентности эритроцитов в растворах натрия хлорида различной концентрации. При наследственном сфероцитозе отмечают снижение минимальной осмотической резистентности, когда гемолиз наименее стойких эритроцитов начинается уже при концентрации натрия хлорида 0,6-0,7% (норма 0,44-0,48%). Максимальная стойкость может быть повышена (норма 0,28-0,3%). Среди больных наследственным сфероцитозом встречаются лица, у которых, несмотря на явные изменения морфологии эритроцитов, в обычных условиях осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо её исследовать после предварительной суточной инкубации эритроцитов. К морфологическим особенностям эритроцитов при наследственном сфероцитозе относятся шарообразная форма (сфероциты), уменьшение диаметра (средний диаметр эритроцита <6,4 мкм), увеличение толщины (2,5-3 мкм при норме 1,9-2,1 мкм) при обычно нормальном среднем объёме эритроцитов. В связи с этим в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.

Костно-мозговая пункция не обязательна. Она проводится только в неясных случаях. В миелограмме должно быть компенсаторное раздражение эритроидного ростка кроветворения.

Для проведения дифференциальной диагностики с иммунными гемолитическими анемиями необходимо ставить пробу Кумбса. При наследственном сфероцитозе она отрицательная.

Окончательно и достоверно подтвердить диагноз наследственного сфероцитоза позволяет проведение электрофореза белков мембраны эритроцита в сочетании с количественным определением белков.

Дифференциальный диагноз

Сфероцитоз эритроцитов и другие признаки гемолиза (желтуха, увеличение селезёнки, ретикулоцитоз) встречаются и при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в отличие от наследственного микросфероцитоза при последних не бывает изменений костей черепа, признаков наследственного микросфероцитоза у кого-либо из родителей; при первых клинических проявлениях аутоиммунного гемолиза ещё не отмечается существенного увеличения селезёнки, болезненности в области жёлчного пузыря, но анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов выражены больше, чем при микросфероцитозе. В сомнительных случаях необходимо проводить пробу Кумбса, которая бывает положительной (прямая проба) в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Исход

При лёгком течении заболевания, а также при своевременно проведённой спленэктомии исход благоприятный. Течение наследственного сфероцитоза волнообразное. Вслед за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия, которая может длиться от нескольких недель до нескольких лет.

Наряду с наследственным элиптоцитозом, стоматоцитозом и акантоцитозом эритроциты при этом заболевании имеют характерные морфологические особенности. Это отличает данную группу заболеваний от несфероцитарных гемолитических анемий, или ферментных дефектов и гемоглобинопатий, при которых наблюдаются лишь неспецифические изменения морфологии эритроцитов.

Этиология и патогенез

Наследственный сфероцитоз (НС) одинаково часто встречается у лиц мужского и женского пола. Наследуется по доминантному типу, но с вариабельной степенью экспрессии, поэтому иногда кажется, что болезнь "перепрыгнула" через какое-то поколение, кроме того, в одной и той же семье степень тяжести заболевания может быть различной. Из 54 пораженных семей, которые описаны в двух больших сериях наблюдений, в 9 семьях оба родителя больного казались здоровыми. Распространение наследственного сфероцитоза не ограничено пределами какой-то определенной расы, но чаще встречается в Северной Европе. В шт. Висконсин частота наследственного сфероцитоза равна 220 на 1 млн. населения.

Предполагается, что основным дефектом является аномалия мембраны эритроцитов, допускающая избыточное проникновение в клетку ионов натрия. Указанный дефект может быть скомпенсирован только за счет перегрузки АТФ-зависимого "катионного насоса", который работает в противоположном направлении. Это предъявляет повышенные требования к обмену глюкозы. В период задержки эритроцитов в селезенке эти требования не могут быть удовлетворены, что вызывает уменьшение продолжительности их жизни. Потеря липидов эритроцитарной мембраной во время инкубации, как полагают, является следствием повышенного катионного транспорта. Эта потеря проявляется потерей целых фрагментов клеточной мембраны. Поскольку минимальной площадью поверхности для данного объема является правильная сфера, такого рода потеря участка поверхности приводит к образованию сфероцитов. Характер" ное повышение чувствительности к гипотоническому лизису является результатом снижения эластичности, связанным с приобретением сферической формы.

Симптомы наследственного сфероцитоза

У разных больных тяжесть желтухи и анемии весьма вариабельна и течение болезни имеет обычно эпизодический характер. Примерно в половине случаев она проявляется в периоде новорожденности, имитируя гемолитическую болезнь новорожденного. Реже она может быть случайно обнаружена в старшем возрасте. Чаще всего она впервые распознается у детей школьного возраста. Основными симптомами являются желтуха, анемия, спленомегалия и реже - желчные камни или язвы голени.

Желтуха . В одной серии наблюдений желтуха новорожденных наблюдалась у 23 из 43 больных. Четверо из этих больных нуждались в обменных гемотрансфузиях. У ребенка с тяжелой желтухой, который не получил обменного переливания, развились признаки ядерной желтухи. Желтуха у детей старшего возраста и у подростков легкая и непостоянная. Она может быть спровоцирована инфекцией.

Анемия . Как уже указывалось, выраженность анемии весьма вариабельна. Обычно она умеренная и вызывает лишь небольшую бледность, но во время кризов анемия быстро становится тяжелой и сопровождается одышкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, крайней вялостью и лихорадкой. Эти кризы чаще бывают "апластическими", чем "гемолитическими". Желтуха нарастает при гемолитических, но не при апластических кризах. Они могут быть спровоцированы инфекцией и, возможно, сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты. Хроническая анемия может сопровождаться нарушением роста тела и умственной отсталостью.

Спленомегалия . Вероятно, спленомегалия имеется постоянно, но не всегда в такой степени, чтобы ее можно было пальпаторно обнаружить. Примерно у 1/6 всех больных селезенка не пальпируется. Обычно она плотная и безболезненная, но после селезеночного инфаркта или гемолитического криза может стать болезненной.
У детей желчные камни и язвы голени встречаются редко, но с возрастом частота их увеличивается. Рентгенологические признаки костных изменений черепа наблюдаются реже, чем при талассемии. Описаны эктопические костные опухоли, в частности грудной клетки, которые содержат активную эритропоэтическую ткань.

Лабораторные данные

Характерным признаком является сфероцитоз, выявляемый в мазках крови, или повышенная осмотическая хрупкость. В легких случаях сфероциты могут быть менее заметны, а осмотическая резистентность может быть настолько близкой к норме, что ясного вывода сделать нельзя. В этих случаях кривая резистентности, записанная после инкубации цельной крови в стерильных условиях, может оказаться более информативной, так как при этом усугубляются дефекты наследственного сфероцитоза. Этот тест чувствителен, ко не вполне специфичен для наследственного сфероцитоза, так как дает измененные.результаты в любом случае повышенного аутогемолиза, как, например, при некоторых несфероцитарных гемолитических анемиях.

Аутогемолиз через 24 и 48 ч усилен при наследственном сфероцитозе, но корригируется добавлением глюкозы или АТФ. В некоторых атипичных случаях аутогемолиз может иметь диагностическое значение, тогда как исследование осмотической резистентности не дает определенных результатов.

Сфероцитоз обычно сопровождается легкой или умеренной анемией наряду с полихромазией, присутствием нормобластов в циркулирующей крови и ретикулоцитозом, указывающим на усиленный эритропоэз. Если гемолитический процесс полностью компенсирован, анемии может не быть, но число ретикулоцитов постоянно повышено. В костном мозге наблюдается нормобластная гиперплазия. Имеется тенденция к увеличению количества окрашиваемого железа.

При апластическом кризе картина крови совершенно меняется. Сфероцитоз представляется более выраженным. Возможно, это объясняется недостаточным образованием эритроцитов, вследствие чего популяция их стареет. Количество ретикулоцитов снижено или они отсутствуют, и в мазке крови не обнаруживаются полихромазия и пормобласты. Билирубин сыворотки падает. Часто наблюдаются тромбоцитопения и нейтропения, которых в другие периоды при этом заболевании не бывает. В костном мозге наблюдается преходящая гипоплазия с гигантскими проэритробластами, но немногочисленными нормобластами и остановкой созревания миелоидного ростка. Эта остановка созревания в костном мозге может продолжаться 7-14 дней. В одном случае мегалобластоза описана повышенная экскреция уроканиновой кислоты после нагрузки гистидином. Из этого не следует, что обычной причиной кризов является дефицит фолиевой кислоты. Одновременное развитие кризов у нескольких членов одной семьи, указывает скорее на роль какого-то инфекционного агента.

Пигментный метаболизм такой же, как при других гемолитических анемиях, с упомянутыми выше оговорками в отношении возможных периодов наслоившейся механической или паренхиматозной желтухи. Примерно у 70% больных уровень непрямого билирубина повышен обычно до 1-4 мг%. Во время апластических кризов образование билирубина может быть уменьшено, а во время гемолитических кризов - повышено.

Для обычной диагностики не требуется определения выживаемости эритроцитов, однако установлено, что скорость деструкции клеток в 6-8 раз больше, чем в норме. При радиоизотопном исследовании можно наблюдать секвестрацию изотопа в селезенке в большей степени, чем в печени. Перелитые донорские клетки имеют нормальную продолжительность жизни.

После спленэктомии возвращаются к норме или к близким к норме показателям анемия, ретикулоцитоз, экскреция пигмента и продолжительность жизни эритроцитов, но сфероцитоз и нарушение осмотической резистентности сохраняются неизменными. Приобретает тенденцию к снижению аутогемолиза.

Одновременно развившийся дефицит железа у детей может временно замаскировать сфероцитоз вследствие увеличения количества тонких плоских эритроцитов за счет сфероцитов. Однако при этом гемолитический процесс не уменьшается.

В периоде новорожденности можно отличить наследственный сфероцитоз от гемолитической болезни вследствие несовместимости по АВО, которая обычно сопровождается сфероцитозом, если у плода и матери совпадают группы крови и у матери отсутствуют альфа- или бета-гемолизины или другие иммунные антитела. При неонатальном сфероцитозе проба на резистентность при инкубации иногда явно изменена, тогда как осмотическая резистентность, согласно нормативам, принятым для взрослых, может быть принята за нормальную. Тест на аутогемолиз нормализуется при добавлении глюкозы, однако при гемолитической болезни АВО глюкоза не корригирует результат.

Исследование крови от обоих родителей может выявить легкую или компенсированную сфероцитарную гемолитическую анемию у того или другого из них, что значительно упрощает диагностику, так же как и наличие болезни в семейном анамнезе.

Лечение

Всем больным с установленным наследственным сфероцитозом, может быть, за исключением редких случаев с полностью компенсированной гемолитической анемией и без апластических кризов и признаков желчных камней, показана спленэктомия, однако желательно отсрочить эту операцию по крайней мере до 3-4-летнего возраста, так как у младших детей после спленэктомии может развиться тенденция к тяжелым инфекциям. По наблюдениям Эраклиса, из 140 детей, перенесших спленэктомию по поводу наследственного сфероцитоза, 2 умерли. В обоих случаях спленэктомия из-за тяжести гемолиза была произведена больным в возрасте моложе 2 лет. Склонность к инфекциям может быть связана либо с возрастом, либо с тяжестью заболевания. Спленэктомия дает прекрасные клинические результаты. Можно сомневаться, что есть хотя бы один случай истинного НС, при котором она бы не помогла. Редкие рецидивы гемолитической анемии в отдаленные сроки, вероятно, объясняются ростом добавочной селезенки.

Анемия излечивается, ретикулоцитоз практически исчезает, экскреция билирубина падает до верхней границы нормы, продолжительность жизни эритроцитов возвращается к норме или к величине, которую легко компенсировать.

В первые месяцы жизни в периоде тяжелой анемии или апластических кризов в качестве поддерживающей терапии необходимы гемотрансфузии. Если в периоде новорожденности билирубин приближается к 20 мг%, требуется обменное переливание.

Лечение стероидами не показано. Желательно дополнительно давать фолиевую кислоту, если существует какой-либо фактор, располагающий к ее дефициту, как, например, плохое питание или

Описание:

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - это гемолитическая , в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.
Немецкий терапевт О. Минковский (1900) первым дал описание семейной ; М.А. Шоффар (1907), французский терапевт, обнаружил у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.
Заболевание распространено повсеместно, частота встречаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спорадические, обусловленные возникновением новой мутации.
Чаще встречается у жителей Северной Европы, где распространённость заболевания составляет 1 на 5000 населения.
Аутосомно-доминантный тип наследования встречается примерно в 75% случаев заболевания. У членов семьи пациента тяжесть анемии и степень сфероцитоза может варьировать. В 25% случаев семейный анамнез отсутствует. У части пациентов изменения лабораторных показателей минимальны, что предполагает аутосомно-рецессивный тип наследования, остальные случаи - результат спонтанных мутаций.

Причины болезни Минковского-Шоффара (сфероцитоза):

Наследственный сфероцитоз передается по аутосомно-доминантному типу. Как правило, у одного из родителей выявляют признаки гемолитической анемии. Возможны спорадические случаи заболевания (в 25%), представляющие собой новые мутации.

Патогенез:

В патогенезе наследственного сфероцитоза бесспорны 2 положения: наличие генетически детерминированной аномалии белков, или спектринов, мембраны эритроцитов и элиминирующая роль селезенки в отношении сфероидальноизмененных клеток. У всех больных с наследственным сфероцитозом отмечен дефицит спектринов в эритроцитарной мембране (до 1/3 нормы), а у некоторых - нарушение их функциональных свойств, причем установлено, что степень дефицита спектрина может коррелировать с тяжестью заболевания.

Наследственный дефект структуры мембраны эритроцитов приводит к повышенной проницаемости ее для ионов натрия и накоплению воды, что в свою очередь ведет к чрезмерной метаболической нагрузке на клетку, потере поверхностных субстанций и формированию сфероцита. Формирующиеся сфероциты при движении через селезенку начинают испытывать механическое затруднение, задерживаясь в красной пульпе и подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система), т.е. селезенка активно наносит сфероцитам повреждения, вызывая еще большую фрагментацию мембраны и сферуляцию. Это подтверждается при электронно-микроскопических исследованиях, позволивших обнаружить ультраструктурные изменения в эритроцитах (утолщение клеточной мембраны с ее разрывами и образованием вакуолей). Через 2-3 пассажа через селезенку сфероцит подвергается лизису и фагоцитозу. Селезенка является местом гибели эритроцитов; продолжительность жизни которых сокращается до 2 недель.
Хотя дефекты эритроцитов при наследственном сфероцитозе обусловлены генетически, в организме возникают условия при которых углубляются эти дефекты и реализуется гемолитический криз. Кризы могут провоцироваться инфекциями, некоторыми химическими веществами, психическими травмами.

Симптомы болезни Минковского-Шоффара (сфероцитоза):

Тяжесть и разнообразие клинической картины обусловлены видом структурного белка, отсутствующего на мембране эритроцита (недостаточность а-цепи спектрина наследуется аутосомно-доминантно и протекает легко, а недостаточность бета-цепи вызывает тяжёлое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно). В половине случаев наследственный сфероцитоз проявляется уже в периоде новорождённости, имитируя картину гемолитической болезни новорождённых или затяжной конъюгационной гипербилирубинемии. Клиническая картина гемолитического криза складывается из триады симптомов: бледности, желтухи, . Кризы могут быть спровоцированы инфекционными заболеваниями, приёмом ряда лекарственных препаратов, но могут быть спонтанными. В межкризовый период больные не жалуются, но увеличенная селезёнка у них пальпируется всегда. Чем тяжелее протекает заболевание, тем отчётливее выражены определённые фендтипические особенности, а именно: башенный череп, готическое нёбо, широкая переносица, большие расстояния между зубами. Эти изменения костной ткани связаны с компенсаторной гиперплазией костного мозга (эритроидного ростка), и, как следствие, остеопорозом плоских костей. В зависимости от тяжести наследственного сфероцитоза степень выраженности клинических симптомов может быть различной. Иногда желтуха может быть единственным симптомом, по поводу которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение М.А. Шоффара: «Они более желтушны, чем больны». Наряду с типичными классическими признаками заболевания встречаются формы наследственного сфероцитоза, когда гемолитическая анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что пациент узнает о заболевании лишь при проведении соответствующего обследования.

Диагностика:

Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.
Лабораторные данные
В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегенераторная анемия различной степени выраженности. Содержание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и периода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %; могут появляться нормоциты. При морфологическом исследовании мазка красной крови обнаруживают характерные морфологические особенности: наряду с нормальными эритроцитами имеются микросфероциты - маленькие, интенсивно окрашенные клетки без характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах от 5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество микросфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. В период гемолитического криза может отмечаться с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.
Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубинемия, степень которой зависит от тяжести гемолитического криза. Уровень гаптоглобина снижается.
В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроидного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение уменьшено до 1:2, 1:3 (против 4:1 в норме) за счет клеток эритроидного ростка.
После выхода больного из гемолитического криза в периоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс - Джонса и определяют осмотическую резистентность эритроцитов. Для больных наследственным микросфероцитозом характерно уменьшение диаметра эритроцитов - средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нормальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроцитометрической кривой Прайс-Джонса влево. Патогномоничным признаком является изменение осмотической резистентности эритроцитов. Нормальные показатели составляют: для минимальной резистентности (начало гемолиза) в 0,44 % растворе NaCl и для максимальной (полный гемолиз) - в 0,32-0,36 % растворе NaCl. Типичным для заболевания является снижение минимальной резистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6-0,65 % растворе NaCl. Максимальная осмотическая резистентность может быть даже несколько повышенной - в 0,3-0,25 % растворе NaCl.

Лечение болезни Минковского-Шоффара (сфероцитоза):

Лечение наследственного сфероцитоза проводят в зависимости от клинических проявлений заболевания и возраста ребенка. В период гемолитического криза лечение консервативное. Больной подлежит госпитализации. Основными патологическими синдромами, развивающимися в период криза, являются: анемия-гипоксия, отек головного мозга, гипербилирубинемия, гемодинамические нарушения, ацидотические и гипогликемические сдвиги. Терапия должна быть направлена на ликвидацию этих нарушений по общепринятым схемам. Трансфузии эритромассы показаны лишь при развитии тяжелой анемии (8-10 мл/кг). Применение глюкокортикоидов нецелесообразно. По выходу из криза расширяется режим, диета, назначаются желчегонные препараты (преимущественно холекинетики). В случае развития арегенераторного криза необходима заместительная гемотрансфузионная терапия и стимуляция гемопоэза (трансфузии эритромассы, преднизолон 1-2 мг/кг/сутки, вит. В12 до появления и др.).

Радикальным методом лечения наследственного сфероцитоза является , которая обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на сохранность сфероцитов и снижение осмотической резистентности (степень их выраженности уменьшается). Оптимальный возраст для проведения операции 5-6 лет. Однако возраст не может рассматриваться как противопоказание к хирургическому лечению. Тяжелые гемолитические кризы, их непрерывное течение, арегенераторные кризы - показания для проведения спленэктомии даже у детей раннего возраста. Существует повышенная склонность к инфекционным заболеваниям в течение 1 года после операции. В связи с этим в ряде стран принято ежемесячное введение в течение одного года после спленэктомии бициллина - 5 или перед плановой спленэктомией проводят иммунизацию пневмококковой поливакциной.

Прогноз при наследственном сфероцитозе благоприятный. Однако, в тяжелых случаях гемолитического криза при несвоевременном лечении является серьезным (возможен летальный исход).

Так как наследственный сфероцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу с довольно высокой пенетрантностью гена, необходимо учитывать, что степень риска рождения больного ребенка (любого пола) при наличии наследственного сфероцитоза у одного из родителей составляет 50%. Дети, больные наследственным сфероцитозом, находятся на постоянном диспансерном учете.

Диета. Введение в рацион повышенного количества фолиевой кислоты (более 200 мкг/сут). Рекомендуемые продукты: хлебобулочные изделия из муки грубого помола, гречневая и овсяная крупы, пшено, соя, фасоль, измельченные сырые овощи (цветная капуста, зелёный лук, морковь), грибы, говяжья печень, творог, сыр.

Профилактика:

Наследственный сфероцитоз предупредить невозможно. Однако люди, больные наследственным сфероцитозом, могут обратиться к консультанту-генетику с тем, чтобы обсудить возможности определения дефектного гена, вызываю¬щего заболевание их детей.

Профилактика наследственного сфероцитоза сводится к лечебным мероприятиям во время кризов.

Наследственный сфероцитоз (НС) – это мембранопатия эритроцитов, которая обуславливает развитие гемолитической анемии (Минковского-Шоффара) вследствие утраты эритроцитами характерной для них двояковогнутой формы: в мазках крови наряду с нормальными эритроцитами присутствуют видоизмененные сферические клетки - сфероциты (возрастает соотношение клеточной поверхности к объему эритроцита). Время жизни сфероцитов составляет всего 14 - 20 дней, тогда как нормальные эритроциты циркулируют в кровотоке до 120 дней.

В основе заболевания лежит генетически обусловленная аномалия структуры мембраны эритроцитов, в частности, дефицит структурных белков мембраны анкирина и спектрина, либо нарушение их функциональных свойств, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия, воды и потере АТФ. Такие эритроциты приобретают сферичность и теряют способность изменять свою форму при прохождении по кровотоку. Поэтому, в силу пониженной осмотической и механической резистентности подвергаются усиленному разрушению в селезенке (внутриклеточный, внесосудистый гемолиз), вследствие чего развивается анемия, гемолитическая желтуха и гиперплазия селезенки.

Среди славянского населения НС встречается в 2,2 случаев на 10 000 населения. Заболевание может проявляться в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. Для НС характерна триада симптомов:

Чем раньше появляется эта гемолитическая триада, тем тяжелее протекает НС. Тяжесть состояния больного зависит от степени нарушения общего состояния, темпов снижения гемоглобина (вплоть до анемической комы), степени гипербилирубинемии (энцефалопатия) и т.д. В качестве осложнений следует упомянуть поражение печени (вплоть до развития билиарного цирроза), чаще всего - на фоне наслоения вирусного гепатита, и высокий риск развития желчнокаменной болезни.

Следует обратить внимание на то, что в 20 - 30% случаев НС болезнь протекает бессимптомно, со средней степенью спленомегалии, легким ретикулоцитозом, без выраженной анемии (продукция эритроцитов эквивалентна их убыли в результате гемолиза, при этом уровень гемоглобина может снижаться всего лишь до 110 г/л), что значительно затрудняет диагностику. Но, тем не менее, если с раннего детства существует гемолиз, который сопровождается гиперплазией костного мозга, то у детей нарушается формирование костей: отмечаются деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое небо, выступающий лоб, небольшое пучеглазие. Перечисленные выше признаки НС, в том числедеформации лицевого скелета можно обнаружить у одного из родителей больного, хотя они могут быть выражены в разной степени. В редких случаях родители оказываются совершенно здоровыми.

В течение заболевания периодически наблюдаются обострения в виде:

апластического криза – проявляется резким нарастанием анемии с признаками гемической гипоксии: головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия и тахипноэ; если не предпринимать адекватных лечебных мероприятий, то может развиться анемическая кома и острая сердечная недостаточность по левожелудочковому типу; апластический криз вызывается чаще всего парвовирусом В19 – респираторной инфекцией с повышением температуры тела, летучими болями в суставах и эритемой на коже, вирус поражает эритробласты косного мозга;

некоторые авторы выделяют ещё и арегенераторный или гипорегенераторный криз при ГА, который протекает легче, чем апластический, и связан с истощением гемопоэтических факторов на фоне компенсаторного усиления эритропоэза из-за постоянного гемолиза – фолиевой кислоты, витаминов В2, В6, В12, Е и др.; при этом кризе также снижается количество ретикулоцитов, обычно высокое при НС, и снижается содержание гемоглобина в крови.

Заболевание распознается на основании клинической картины, включающей классическую триаду (см. выше), и результатов исследования крови:

Следует помнить, что диагностическая информативность теста на осмотическую стойкость не абсолютная (т.е. метод определения осмотической резистентности эритроцитов недостаточно чувствителен для верификации заболевания), так как среди больных НС встречаются лица, у которых, несмотря на явный сфероцитоз, осмотическая стойкость эритроцитов сохранна. Результаты пробы на осмотическую хрупкость могут быть ложно-положительными у беременных женщин, при патологии почек и некоторых других состояниях. К тому же этот тест труден для стандартизации и не обеспечен необходимым контрольным материалом.

Разработан (! не применяющийся рутинно) высокочувствительный тест для верификации мембранопатий эритроцитов, суть которого заключается в том, что эозин-5-малеимид связывается с белками цитоскелета эритроцита и при проточной цитометрии констатируется его снижение, чувствительность метода - 89 - 96%, специфичность - 94 - 99%, к тому же этот метод позволяет выявлять дефекты цитоскелета мембраны эритроцита в разных возрастных группах, в том числе, у новорожденных детей (метод проточной цитофлуориметрии относят к золотым стандартам клинической лабораторной диагностики).

В настоящее время не существует методов коррекции генетических дефектов, лежащих в основе НС. Лечение НС разделяют на предспленэктомическую стадию, спленэктомию и терапию осложнений, в том числе и осложнений спленэктомии.

Предспленэктомическая, или консервативная стадия лечения представляет собой, в основном, симптоматическую терапию. В ней можно выделить режим и диету, мероприятия по купированию кризов и их профилактику, патогенетическую терапию и лечение осложнений. На амбулаторно-поликлиническом этапе (вне криза) лечебные мероприятия включают:

диета - стол 5 по Певзнеру;

важнейшим средством патогенетической терапии НС является постоянный приём фолиевой кислоты, она необходима для компенсации эритропоэза в условиях постоянного гемолиза и назначается для предотвращения мегалобластных кризов – по 2,5 мг в сутки на протяжении первых 5 лет жизни детям с лёгким и среднетяжёлым течение НС, и 5 мг более старшим детям; после достижения возраста 6 лет решается вопрос о целесообразности спленэктомии; при тяжёлом течении болезни спленэктомию приходится проводить и в более раннем возрасте.

[по показаниям, назначают] при нарушении функции печени - гепатопротекторы и мембрано-стабилизирующие средства: эссенцикапс, хофитол, урсодеоксихолевая кислота, адеметионин, силибинин, витамины Е, В2, В5, В6, В15; учитывая склонность к желчнокаменной болезни и холестазу - мисклерон, холестирамин, желчегонные, особенно гидрохолеретики (салицилат натрия, минеральные воды, препараты валерианы); фитотерапию.

Лечение ребёнка в периоде гемолитического криза всегда проводится в стационаре и должно быть направлено прежде всего на купирование анемического синдрома, синдрома билирубиновой интоксикации и профилактику осложнений. Показаниями к госпитализации в стационар являются: тяжелый гемолитический или апластический криз; декомпенсированное состояние вне криза (снижение гемоглобина ниже 70 г/л). В стационаре назначают строгий постельный режим на весь острый период. Диета – стол №5 (печёночный) по Певзнеру. Обязательно включают в рацион продукты, обладающие липотропным (творог, отварное нежирное мясо, рыба, гречневая каша) и холекинетическим действием (растительное масло, яйца, мёд). Назначают обильное питьё - 5% глюкозу, минеральные воды. Обязателен приём фолиевой кислоты в возрастных дозах. Назначается лечение интеркуррентного заболевания, приведшего к кризу, или отмена препарата, приведшего к кризу.

Условным показанием к проведению заместительной терапии (трансфузии эритроцитарной массы) является наличие у больного тяжёлой гемолитической анемии, при которой уровень гемоглобина снижен до 60-70 г/л и менее. Однако, следует иметь в виду, что вопрос о необходимости переливания эритроцитарной массы решается, в основном, не по уровню гемоглобина в крови, а по его переносимости, то есть показания для гемотрансфузии являются клиническими и индивидуальными, так как индивидуальная чувствительность к гемической гипоксии очень варьирует. Это хорошо заметно на пациентах с гемолитической анемией, которые «привыкают» к низким уровням гемоглобина и могут неплохо их переносить. Известна закономерность: организм чувствителен не к пониженному уровню гемоглобина в крови, а к темпам его снижения. Для гемотрансфузии желательно использовать относительно свежую эритроцитарную массу (срок хранения менее 1 недели) - «отмытые» (очищенные от лейкоцитов) эритроциты – ЭМОЛТ – в дозе 5-10 мл/кг массы больного. После гемотрансфузии ребёнку проводят термометрию (через 1, 2 и 3 часа после завершения трансфузии), выполняется анализ мочи. Уровень гемоглобина контролируется до и после трансфузии. При улучшении состояния больного, повышении уровня гемоглобина до 90 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится. При тяжёлом течении кризов проводится профилактика ДВС – синдрома: 1 - гепарин в дозе 25 ЕД/кг в час путём непрерывной инфузии, 2 - дипиридамол в дозе до 4 - 6 мг/кг/сут., 3 - по показаниям при снижении уровня антитромбина - свежезамороженная плазма 10 мл/кг веса больного.

Учитывая, что причиной апластического криза чаще всего является инфекция, помимо заместительной терапии эритроцитарной массой, при хронических формах парвовирусной инфекции и при длительной аплазии эритропоэза эффективен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 - 3 г/кг за 3 - 5 дней. Назначается также витамин В12 внутримышечно в дозе 100 - 200 мкг/кг до появления ретикулоцитоза, витамин В6 внутримышечно в возрастной лечебной дозе, фолиевая кислота 0,001 - 0,005 х 3 раза в день внутрь. По мере появления ретикулоцитоза дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится.

После гемолитического криза ребенок должен получать: 1 - 5 стол по Певзнеру, 2 - комплекс витаминов-антиоксидантов А, Е, С, а также В2 и В6 в возрастной дозировке, 3 - желчегонные (гидрохолеретики и растительного происхождения), 4 - при нарушении функции печени - гепатопротекторы, 5 - режим дня должен предусматривать ограничение больших физических нагрузок. При вынужденном систематическом переливании эритроцитарной массы у больных НС может развиться гемосидероз, что требует десфералотерапии. Периодическое назначение эритропоэтина снижает потребность в трансфузиях эритроцитарной массы.

Вторым этапом лечения НС является спленэктомия, резко улучшающая течение заболевания. Хотя сфероцитоз и снижение осмотической резистентности эритроцитов после спленэктомии сохраняются, длительность жизни эритроцитов значительно возрастает, так как удалено место разрушения эритроцитов. Операцию лучше проводить в плановом порядке – вне криза, в период компенсации гемолиза; оптимальным считается возраст старше 6 лет, однако, по показаниям при тяжелом гемолитическом процессе спленэктомия может выполняться даже у детей раннего возраста. Абсолютным показанием к спленэктомии является тяжёлое течение заболевания с гемолитическими кризами или перенесенный апластический криз, развитие желчнокаменной болезни, выраженная постоянная или возникающая во время кризов анемия, требующая заместительных трансфузий эритроцитарной массы, значительная гипербилирубинемия даже без анемии, синдром гиперспленизма (наличие, помимо анемии, ещё и тромбоцитопении и нейтропении с инфекционными осложнениями). Спленэктомия показана и в случаях НС средней тяжести при наличии задержки роста, анемии и наличии камней в желчном пузыре. Положительный эффект спленэктомии отмечается в первые дни после операции – значительно улучшается самочувствие детей, исчезает желтушность и бледность кожных покровов. После операции у большинства больных гемолитические кризы не повторяются, ребёнок навёрстывает отставание в физическом развитии. Содержание гемоглобина и эритроцитов значительно повышается уже в первые часы после операции. На 7 - 12 день возникает послеоперационный тромбоцитоз, который редко требует коррекции у детей. При появлении в коагулограмме признаков гиперкоагуляции назначаются дезагреганты (дипиридамол 2 - 3 мг/кг в сутки). Спленэктомия может оказаться неэффективной вследствие наличия добавочной селезёнки, непреднамеренной аутотрансплантации ткани селезёнки в брюшину во время операции. Отсутствие телец Говелла-Джолли в крови может указывать на наличие функциональной активности селезёнки. Неэффективной оказывается спленэктомия и в редких аутосомно-рецессивных вариантах НС. Одновременно со спленэктомией выполнение холецистэктомии у пациентов с билирубиновыми камнями может предотвратить возможные осложнения в будущем и необходимость повторных оперативных вмешательств. В последнее время появился новый подход - проведение частичной спленэктомии для сохранения иммунологических функций селезёнки, однако в последующем может потребоваться повторное хирургическое вмешательство вследствие рецидива гематологических проблем или симптоматического холелитиаза. При лёгком течении НС спленэктомия не проводится.

Грозным осложнением после спленэктомии является повышенная склонность к инфекционным заболеваниям, особенно в течение первого года после операции. Наибольшую опасность представляют инкапсулированные микроорганизмы - пневмококк, менингококк и гемофилюсная инфекции. Заболевания, вызываемые этими возбудителями, протекают у спленэктомированных детей генерализованно, молниеносно. Летальность от сепсиса, вызываемого этими микроорганизмами у спленэктомированных больных в 200 раз выше, чем в популяции. В связи с этим перед операцией проводят иммунизацию поливалентной пневмококковой вакциной, гемофилюсной (и др.), а после операции в течение пяти лет больным назначается бициллино-профилактика (бициллин 5 - ежемесячно). Пациентам с аллергией на пенициллины рекомендуется настороженность на предмет появления малейших признаков инфекции и немедленное назначение антибиотиков других групп, например, макролидов. Однако, как показывает практика, этими профилактическими мероприятиями невозможно полностью предотвратить угрозу септического, молниеносного течения вышеуказанных инфекций. Сепсис нечасто осложняет спленэктомию у детей старшей возрастной группы, однако лихорадящий ребенок должен находиться под тщательным наблюдением. Его необходимо лечить с учетом возможности развития угрожающей жизни инфекции. Причём, дети старшего возраста и взрослые также имеют повышенный риск данного осложнения. В отношении вакцинации больных после спленэктомии необходимо следовать общепринятому календарю профилактических прививок. Что касается необходимости ревакцинации против вышеуказанных инкапсулированных микроорганизмов и проведения бициллино-профилактики в дальнейшем, то эта проблема остаётся неразработанной.

Ведение больных в периоде компенсации гемолиза:

Чтобы понять, что такое сфероцитоз, достаточно вдумчиво прочесть этот медицинский термин. "Сфера" в переводе с греческого - шар, а "цитоз" - превышение нормы клеточных элементов.

Болезнь легко спутать с другими видами анемии. Но опытный специалист легко определит симптоматику сфероцитоза, что это не что иное, как гемолитическая анемия. Важно еще знать о сфероцитозе, что это такое наследственное заболевание, которое может как обнаружиться в период новорожденности, так и не проявлять себя до самой старости.

Впервые описание сфероцитоза представил немецкий врач О. Минковский в 1900 году. Через 7 лет вышли в свет результаты исследования его французского коллеги, терапевта М. Шоффара. В честь врачей этот недуг именуют еще болезнью "Минковского-Шоффара". Сегодня врачам доподлинно известно, что заболевание имеет наследственную природу, передается от одного из родителей и встречается у 50% потомства.

Сфероцитоз, как правило, обнаруживается не раньше подросткового возраста. Более ранние отягчения встречаются крайне редко. В истории медицинской практики есть случаи, когда характерные для сфероцитоза признаки проявлялись только к 75 годам. Сфероцитоз может протекать совсем незаметно, когда признаки анемии дают о себе знать после инфекций, а потом снова затухают. Чем тяжелее течение болезни, тем раньше она диагностируется.

В норме клетки крови имеют плоско-округлую форму с выступами по краям. В ходе развития болезни мембраны эритроцитов становятся легко проницаемыми для ионов натрия и воды. Это приводит к тому, что эритроциты приобретают сферическую форму и в конечном итоге становятся хрупкими и разрушаются. Как правило, разрушение происходит в тот момент, когда эритроциты встречают механическое препятствие при проникновении в через селезенку. поэтому у больных зачастую диагностируется увеличение этого органа.

У детей на первых порах сфероцитоз может проявляться в форме задержки развития, снижении памяти, сосредоточенности. У взрослых нехарактерной диспепсией. Позже, в период полового развития, тоже может проявляться инфантилизм, недобор веса на фоне эндокринных сбоев.

При тяжелом течении сфероцитоза красные кровяные тельца с такой скоростью разрушаются, что появляющиеся новые не успевают покрыть потребность кроветворения. В таком случае у больных наблюдается бледность и желтушная окраска кожных покровов. При быстром развитии заболевания речь идет о гемолитическом кризе.

При гемолитическом кризе наблюдается острая анемия с резким снижением гемоглобина в крови. Больному может понадобиться срочная медицинская помощь, если уменьшается количество мочи и цвет ее стал темно-коричневым, ощущается общая слабость и наблюдается бледность.

Диагноз устанавливается обычно изучением наследственности и путем клинических анализов. Когда человек чувствует себя хорошо и не наблюдается одышки, бледности, слабости и прочих признаков в развитии (когда речь идет о детях) сфероцитоз никак не лечится. Бывает, что заболевание проявляется только желтушностью кожи без других видимых причин и без изменения общего состояния.

Такая желтуха называется пигментной и может присутствовать на протяжении всей жизни, не отражаясь на работоспособности. Осложнения сфероцитоза протекают приступообразно и случаются после перенесенных инфекций, физических или нервных перегрузок, у женщин после менструации или родов.

Кроме увеличения селезенки наблюдаются такие симптомы, как повышенная температура, головная боль, тошнота, рвота. Могут страдать и такие органы, как печень, почки. Приступы длятся от 3 дней до двух недель, после чего состояние возвращается в норму.

Медицинская помощь заключается обычно в привидении в норму биллирубина. В таком случае больного помещают в стационар, где проводится терапевтическое лечение. После выписки рекомендуется придерживаться диеты, принимать желчегонные препараты, назначенные врачом. при непрекращающемся кризе показано оперативное вмешательство - спленэктомия.

Спленэктомия - это полное или частичное удаление селезенки. такая операция проводится даже детям в возрасте 5 лет. Иногда такой радикальный метод бывает оправдан даже в младенческом возрасте, поскольку тяжесть заболевания может привести к летальному исходу. А после проведенной операции наступает полное выздоровление, несмотря на присутствие в организме сфероцитов.

Как правило, после хирургического вмешательства, на протяжении первого года больные страдают частыми инфекционными заболеваниями. Чтобы этого избежать, перед операцией проводят процедуры по укреплению иммунитета. В некоторых странах на протяжении года после операции больному вводят бициллин-5.

При гемолитической анемии больным не показаны препараты железа, когда при других разновидностях такое назначение необходимо. Дело в том, что при разрушении клеточных мембран эритроцитов и распадом гемоглобина в крови обнаруживается огромное количество сывороточного железа.