История клинических испытаний. Клинические исследования лекарственных средств. О тестировании препаратов

В самом начале фармацевтическая компания-производитель разрабатывает химическую и молекулярную формулу препарата, а также определяет форму его выпуска (таблетированная, раствор для инъекций, суспензия и т.д.).

После того как препарат создан, фармацевтической фирме необходимо провести доклинические исследования препарата . Доклинические исследования включают в себя множество биологических, микробиологических, фармакологических, химических, физических и токсикологических исследований на выделенных тканях человека (in vitro - «в пробирке») или на лабораторных животных (in vivo ). Основной целью доклинических исследований является получение данных и доказательств об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Однако с помощью доклинического исследования невозможно понять, как будет действовать препарат в организме человека, так как организм лабораторных животных сильно отличается от человеческого. Именно поэтому после проведения доклинического исследования препарата, необходимо проверить его действие на людях – это будет происходить минимум в 3 этапа. На каждую следующую фазу препарат перейдет лишь в том случае, если покажет хорошие результаты на текущей.

Фаза I

Целью клинических исследований первой фазы является определение переносимости, предварительная оценка безопасности, а также определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров исследуемого препарата.

В клинических исследованиях первой фазы участвует относительно небольшое количество добровольцев, обычно их число не превышает 100 человек. При исследовании противоопухолевых препаратов добровольцы набираются с соответствующими онкологическими заболеваниями. Клинические исследования первой фазы проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование, например, реанимация. Исследования фазы I могут быть рандомизированными и слепыми.

В ходе клинических исследований первой фазы исследуются показатели абсорбции препарата, его токсичность, распределение, метаболизм и экскреция в организме, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозы. По длительности клинические исследования первой фазы продолжаются от нескольких недель до 1 года.

Фаза I подразделяется на две группы:

1. Клинические исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD). В этой группе исследований незначительному числу пациентов вводится одна доза исследуемого препарата в течение всего времени наблюдения. Если за время наблюдения не обнаруживается никаких нежелательных реакций, и полученные данные соответствуют ожидаемому уровню безопасности, то доза исследуемого препарата увеличивается. Увеличенную дозу препарата получает уже следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не проявятся побочные эффекты. Этот момент называют достижением максимально допустимой дозы.
2. Клинические исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD). В этой группе исследований первой фазы проводятся испытания, которые позволяют лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата при его многократном введении. В ходе исследования пациенты многократно получают низкую дозу препарата. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей для того, чтобы оценить поведение лекарства после попадания в человеческий организм.

Только 16 из 100 препаратов, которые вошли в Фазу 1, получат одобрение FDA и будут выпущены на рынок.

Фаза II

После того, как в ходе исследований фазы I врачи изучили фармакокинетику, фармакодинамику и предварительную безопасность исследуемого препарата, компания-спонсор запускает следующую фазу. Клинические исследования второй фазы проводятся на популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям, численностью, примерно, от 100 до 1000 человек.

Основная цель клинических исследований второй фазы - найти оптимальный уровень дозировки, а также подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы.

В клинических исследованиях II фазы обязательно должна быть контрольная группа пациентов, которая по составу и количеству не отличается от группы, получающей исследуемый препарат. Пациенты в этих двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему лечению. При этом эффективность и переносимость исследуемого препарата сравнивается либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является стандартом в лечении заболевания, по наличию которого отбиралась основная группа испытуемых.

Фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.

Фаза IIА - это пробные клинические исследования, разработанные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием. В задачи клинического исследования IIА фазы входит определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата, в зависимости от частоты приёма.

Фаза IIB - это регулируемые клинические исследования, основной задачей которых является определение оптимального уровня дозировки препарата для проведения исследований III фазы.

В редких случаях клинические исследования I и II фазы объединяют, для того чтобы одновременно протестировать и эффективность препарата, и его безопасность.

Фаза III

Клинические исследования третьей фазы , обычно, относятся к рандомизированным контролируемым мультицентровым исследованиям с участием большой группы пациентов - от 1000 человек и больше.

Клинические исследования третьей фазы разработаны для того, чтобы подтвердить предварительно оценённые, в ходе предыдущих исследований, безопасность и эффективность подверженного испытаниям препарата, а также сравнить его со стандартной терапией для конкретного онкологического заболевания.

Также на данном этапе изучается эффективность лечебного действия исследуемого препарата в зависимости от его дозы .

В случаях, если клиническое исследование третьей фазы завершено, а положительный эффект от лечения сохраняется, пациенты продолжают получать этот препарат до тех пор, пока будет длиться их ремиссия.

Также, клинические исследования третьей фазы могут проводиться при желании фармкомпании-спонсора расширить показания к применению какого-либо препарата. Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.

После того как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье препарата , в котором описываются методология и результаты доклинических исследований и трех фаз клинических исследований препарата. Также описываются особенности производства препарата, его состав и срок годности. После оформления, регистрационное досье направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов

• Новый препарат более эффективен , чем известные препараты аналогичного действия;
• Новый препарат обладает лучшей переносимостью при сравнении с уже известными препаратами;
• Новый препарат эффективен в тех случаях, когда лечение зарегистрированными препаратам безрезультатно;
• Новый препарат обладает синергичным действием при комбинированной терапии , не повышая токсичности;
• Новый препарат экономически более выгоден , чем уже известные препараты;
• Новый препарат более прост в применении , чем уже зарегистрированные препараты;
• Новый препарат имеет более удобную лекарственную форму , чем препараты, уже вышедшие на рынок.

Фаза IV

Клинические исследования четвертой фазы также называют пострегистрационными исследованиями . Они проводятся после регистрации препарата и по сути являются постмаркетинговыми , их целесообразность заключается в получении информации по оптимизации применения препарата. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов здравоохранения, так и от фармацевтической компании-спонсора.

Цель фазы IV - сбор дополнительной информации по таким параметрам как: сроки лечения, взаимодействие нового препарата с другими препаратами или продуктами питания, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели, отдалённые результаты лечения, а также сбор дополнительных данных по безопасности и эффективности препарата на примере большой популяции в течение длительного времени.

Если в ходе клинических исследований четвертой фазы обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть снят с продажи, а его применение будет ограничено.

По инициативе Леди Мэри Монтегю был проведен эксперимент по заражению шестерых заключенных лондонской тюрьмы Ньюгэйт материалом, полученным от больных лёгкой формой оспы. Оспа уносила в Европе ежегодно до полумиллиона жизней, оставляя выжившим уродующие шрамы, слепоту, глухоту, параличи. Переболевшие оспой приобретали устойчивость к инфекции. Благодаря этому наблюдению на территории Азии, Африки и в некоторых странах континентальной Европы применялась так называемая инокуляция, то есть заражение материалом от больных людей, переболевших лёгкой формой оспы, с целью выработки иммунитета к оспе. У большинства инокулированных развивались лёгкие симптомы оспы, а у 2-4 % - тяжёлые, с возможным летальным исходом. Поэтому безопасность метода внушала опасения и именно безопасность инокуляции и должен был подтвердить эксперимент в лондонской тюрьме.
Итак, шестерым заключенным было предложено освобождение в обмен на согласие участвовать в эксперименте и утром 29 августа 1721 года в присутствии 25 врачей и прессы им была произведена инокуляция. У пятерых из них развились лёгкие симптомы оспы, которые, как и предполагалось, разрешились в течение нескольких дней. У одного заключенного симптомов не развилось, так как он год назад переболел оспой и уже имел к ней иммунитет. Вероятно он умышленно скрыл это, соглашаясь на эксперимент, который сулил ему безопасное освобождение. Тем не менее все инокулированные заключенные были освобождены 6 сентября королевским указом. Однако эксперимент продолжился, так как надо было доказать эффективность метода. С этой целью инокулированных участников эксперимента подвергали тесному контакту с больными оспой в течение 6 недель. Они не заразились оспой и таким образом метод посчитали эффективным и он получил широкое распространение в последующее 75 лет в Англии и в Америке.
Кстати именно этим методом воспользовалась российская императрица Екатерина Вторая, сделав инокуляцию себе и своему сыну Павлу в 1768 году.
По современным стандартам, все эти доказательства эффективности и безопасности метода не были бы признаны достаточными и убедительными, к тому же внедрение инокуляции не привело к снижению заболеваемости, так как инокулированные люди становились заразными и способствовали распространению оспы, причём не всегда в лёгкой форме. Сама процедура инокуляции в модификации английских врачей представляла собой мучительное испытание. Представьте себе 7-8 летних детей, которым делали кровопускание до полной бледности кожных покровов, потом 6 недель поили слабительным и кормили овощным отваром и только после этой «подготовки» вносили оспенный материал через разрез на руке. После этого у детей развивались симптомы оспы, у некоторых тяжёлые. Одним из таких 8 летних мальчиков, подвергшихся инокуляции, был Эдвард Дженнер, который всю свою последующую жизнь посвятил изучению и внедрению иммунизации против оспы, с помощью материала полученного от коров. По сути он не совершил открытия, так как этот метод был известен в народе и применялся сельскими жителями. Однако, именно благодаря клиническим экспериментам и публикациям их результатов, он добился его широкого внедрения, что привело к практически полному исчезновению оспы в Европейских странах.

Современная медицина немыслима без активных научных экспериментов и исследований. Новые лекарственные средства и биодобавки, способы обследования, методы лечения должны пройти тщательную апробацию. В связи с этим возникает ряд важнейших этических проблем, главная из которых, пожалуй, как совместить научные интересы и пользу для конкретного испытуемого. Несомненно, эта проблема должна решаться исходя из кантовского принципа: человек не средство, а цель. Врач-экспериментатор, проводящий исследование, обязан руководствоваться приоритетом блага пациента над общественной пользой и научными интересами.

Приведем некоторые примеры. В 1932 году в городе Таскиги (штат Алабама) Департаментом здравоохранения США проводилось исследование естественного течения сифилиса у 399 афроамериканцев. Исследование продолжалось до 1972 года. Оно было остановлено благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Одни пациенты к этому времени умерли от сифилиса, другие - от вызванных им осложнений.

Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль - ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель предприняла различные меры, чтобы изъять препарат из обращения. Однако то, что было уже продано, унесло жизни 107 человек, большинство из которых были дети.

Импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959 - 1961 гг. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида.

На узниках концлагеря Дахау немецкие медики изучали реакции организма на большие высоты и разреженный воздух - имитировалось действие недостатка кислорода в атмосферных условиях на высоте 12 км. Обычно через полчаса испытуемый умирал; при этом в протоколе эксперимента с немецкой педантичностью фиксировались стадии его предсмертных мучений (такие как «спазматические конвульсии», «агоническое конвульсивное дыхание», «стоны», «пронзительные крики», «гримасы, кусание собственного языка», «неспособность реагировать на речь» и т. п.). Изучались также реакции организма на переохлаждение, для чего обнаженных испытуемых выдерживали на морозе до 29 градусов в течение 9-14 часов или на несколько часов погружали в ледяную воду. В том же концлагере проводились опыты, в ходе которых свыше 1200 человек было заражено малярией. Непосредственно от инфекции умерло 30 испытуемых, от 300 до 400 - от вызванных ею осложнений, многие другие - от передозировки неосальварина и пирамидона.

В Заксенхаузене и в некоторых других концлагерях проводились эксперименты с горчичным газом: испытуемым преднамеренно наносили ранения. А затем раны инфицировались горчичным газом. Других этот газ заставляли вдыхать или принимать внутрь в сжиженном виде. «Экспериментаторы» хладнокровно фиксировали, что при введении газа в раны на руках руки сильно опухают, и человек испытывает чрезвычайные боли.

В ходе экспериментов, проводившихся в основном на женщинах в концлагере Равенсбрюк, изучались раневые инфекции, а также возможности регенерации костей, мышц и нервов и трансплантации костей. На ногах испытуемых делались надрезы, а затем в раны вводились бактериальные культуры, кусочки древесной стружки или стекла. Лишь спустя несколько дней раны начинали лечить, проверяя те или иные средства. В иных случаях возникала гангрена, после чего одних испытуемых лечили, а других - из контрольных групп -- оставляли без лечения.

В других экспериментах на узниках концлагерей изучалась инфекционная желтуха; разрабатывались методы дешевой, нечувствительной и быстрой стерилизации людей; проводилось массовое заражение людей тифом; изучались скорость и характер действия ядов; проверялось воздействие на организм соединений фосфора, содержащихся в зажигательных бомбах.

Эти и многие другие данные, подтвержденные в ходе трибунала документами и свидетельскими показаниями, не только потрясли мировую общественность, но и заставили задуматься о проблеме защиты прав, достоинства и здоровья испытуемых, необходимости ограничить проведение исследований на человеке определенными рамками.

Современная мировая история защиты прав испытуемых начинается с «Нюрнбергского кодекса». Он был разработан в ходе Нюрнбергского процесса и явился первым международным документом, содержащим перечень этико-правовых принципов проведения исследований на людях. Он был подготовлен двумя участвовавшими в процессе американскими экспертами-медиками - Лео Александером и Эндрю Иви и стал составной частью решения, вынесенного судом.

В преамбуле «Кодекса» отмечалось: «Тяжесть имеющихся у нас улик заставляет сделать вывод, что некоторые виды медицинских экспериментов на человеке отвечают этическим нормам медицинской профессии в целом лишь в том случае, если их проведение ограничено соответствующими четко определенными рамками». Несмотря на то, что «Кодекс» принят в форме судебного решения, он имеет моральную силу. В него включено 10 положений.

Первое положение утверждает «необходимость добровольного согласия объекта эксперимента» на участие в исследовании. Это значит, что

- «лицо вовлеченное в эксперимент», должно иметь «законное право дать такое согласие» (т. е. должно быть признано дееспособным)

такое согласие должно даваться свободно, «без какого-либо элемента насилия, обмана, мошенничества, хитрости или других скрытых форм принуждения»;

лицо, дающее такое согласие, должно обладать «достаточными знаниями, чтобы понять сущность предмета эксперимента и принять осознанное решение». Для этого данное лицо должно быть проинформировано «о характере, продолжительности и цели эксперимента; методе и способах, с помощью которых он будет проводиться; обо всех возможных неудобствах и рисках; о последствиях для своего здоровья или личности, которые могут возникнуть в эксперименте».

Суть остальных положений «Кодекса» заключается в требовании сведения до минимума возможного риска, а также «всех физических и психических страданий и повреждений»; гарантии того, что исследование будет проводиться квалифицированными специалистами, а также соблюдения права испытуемого на отказ от участия в исследовании на любом этапе его проведения.

Довольно долго «Нюрнбергский кодекс» не привлекал серьезного внимания, а зверства немецких врачей рассматривались в качестве единичного исторического эпизода. Но статья профессора анестезиологии из Гарвардской медицинской школы Генри Бичера заставила врачей и общественность обратиться к этой теме. В статье «Этика и клинические исследования» (1966 г.) автор описывает 22 имевших место в США случая проведения исследований «с риском для жизни и здоровья испытуемых», без информирования их об опасности и без получения их согласия.

Особую известность получили 2 приведенных Бичером примеров. В одном случае речь шла об исследовании, проводившемся в интернате для отстающих в развитии детей в Уиллоубруке (штат Нью-Йорк). Для изучения этиологии болезни и разработки защитной вакцины детей заражали гепатитом «В». В другом случае врачи вводили живые раковые клетки пожилым и одряхлевшим пациентам одной из нью-йоркских больниц.

Не так давно появились документы, свидетельствующие об антигуманных экспериментах в СССР. Например, в 1926 г. КГБ вели работу по производству ядов, которые не оставляли бы следов в организме, а затем и медикаментов, под действием которых человек давал бы «откровенные» и «правдивые» показания.

Действие этих средств проверялось на испытуемых - в основном подследственных и заключенных. Сообщалось и том, что в ходе испытаний ядерного оружия на военнослужащих изучалось действие радиации.

Следующий этап - «Хельсинская декларация», имеющая подзаголовок «Руководящие рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования на людях», несмотря на рекомендательный характер документа, его положения нашли свое отражение и развитие в целом ряде других международных нормативных документов, а также в национальном законодательстве многих стран и России в том числе.

В «Декларации» разграничиваются медико-биологические исследования, преследующие диагностические и лечебные цели и проводимые в интересах пациента - «клинические исследования» («терапевтические исследования») и исследования, преследующие, главным образом, чисто научные цели и не имеющие прямого диагностического или лечебного значения для испытуемого «неклинические исследования» («нетерапевтические исследования»). Текст «Декларации» разбит на 3 части, первая из которых содержит перечень наиболее общих положений, которыми следует руководствоваться при проведении исследований на людях, две другие - конкретные рекомендации для проведения клинических и неклинических исследований.

Основные положения Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации:

При проведении биомедицинских исследований или при решении учебно-методических задач с использованием биологических объектов (трупов или органов людей) и лабораторных животных должны строго соблюдаться правовые и этические нормы;

Эксперимент должен быть спланирован на основе углубленного изучения проблемы по данным литературы;

Эксперимент должен быть тщательно обоснован и направлен на получение результатов, не достижимых другими методами;

При проведении экспериментов на животных должны быть приняты меры, позволяющие избежать излишних физических страданий или повреждений;

Эксперимент должен осуществляться квалифицированными специалистами, а обучение проводиться под руководством квалифицированных преподавателей;

На всех этапах научно-исследовательской или учебной работы должен быть обеспечен максимальный уровень внимания и мастерства как организаторами, так и всеми участниками процесса;

Должны соблюдаться меры предосторожности, обеспечивающие безопасность персонала и исключающие возможное отрицательное влияние на окружающую среду.

В ноябре 1996 г. Парламентская Ассамблея Совета Европы приняла Конвенцию «О правах человека и биомедицине», которая в отличие от 2 вышеназванных документов распространяется и на сферу использования результатов этих исследований в медицинской практике, а сама она является уже элементом международного права и содержит обязательство подписавших ее сторон «принять все необходимые шаги по совершенствованию своего национального законодательства с тем, чтобы оно отражало положения настоящей Конвенции» (ст. 1).

Основной принцип «интересы и благо отдельного человека должны превалировать над интересами общества и науки» (ст. 2).

Все медицинские вмешательства могут проводиться только с согласия лиц, по отношению к которым они проводятся; такое согласие должно быть добровольным и информированным (ст. 5). При этом должны быть защищены права и интересы лиц, неспособных или не могущих дать согласие самостоятельно (ст. 6-9).

Необходимо соблюдать принцип неприкосновенности частной жизни, а также соблюдать право человека знать (или не знать) информацию о состоянии своего здоровья;

Запрещается любая дискриминация на основании информации о генетических характеристиках того или иного человека (ст. 11). Запрещается вмешательство в геном человека с целью изменения генома его потомков (ст. 12). Запрещается осуществлять выбор пола будущего ребенка за исключением случаев, когда речь идет об избежании заболевания серьезной болезнью, сцепленной с полом (ст. 14).

Научные исследования должны осуществляться с соблюдением положений «Конвенции» и других правовых документов, направленных на защиту прав, достоинства и интересов отдельного человека (ст. 15.). Запрещается создание эмбрионов человека в исследовательских целях (ст. 18).

Забор органов или тканей у живого донора с целью их дальнейшей трансплантации может осуществляться только с его согласия и исключительно в терапевтических целях (ст. 19). Само по себе тело человека, а также отдельные его части, не должны рассматриваться и служить источником финансовой выгоды (ст. 21).

В 1997 г., в связи с появившимися сообщениями об успешных экспериментах по клонированию млекопитающих и обсуждением перспектив применения этой технологии к человеку, Совет Европы принял «Дополнительный Протокол» к «Конвенции». В нем содержится запрет на проведение «любых вмешательств, имеющих целью создание человеческого существа, генетически идентичного другому человеческому существу, живому или мертвому».

биологический моральный эксперимент клинический

Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата - дело не только длительное, но и дорогостоящее. После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется. С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.

Понятие клинических исследований

Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося. На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования. Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.

Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.

Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:

• Фармакологическое воздействие на организм.
• Скорость всасывания.
• Биодоступность препарата.
• Период выведения.
• Особенности метаболизма.
• Взаимодействие с другими лекарствами.
• Безопасность для человека.
• Проявление побочных эффектов.

Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.

Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.

Статистика исследований

Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.

По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.

Цели лабораторных исследований

Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:

1. Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
2. В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
3. Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
4. Изучение нежелательных побочных действий.
5. Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.

Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.

Классификация исследований

К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:

1. По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
2. Исследования могут отличаться по своим целям.

Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.

Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного

Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:

1. Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
2. Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
3. Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.

Критерий классификации – цель исследования

В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:

• Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
• Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
• Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
• Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.

• Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
• Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.

Виды исследований

Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:

• Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
• Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.

• Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
• Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
• Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
• При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
• Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
• Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
• Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
• При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
• Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
• При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
• Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.

Этапы исследования

После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.

На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.

Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.

Фаза первая

Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.

Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:

• Как переносится препарат человеком.
• Фармакологические свойства.
• Период всасывания и выведения из организма.
• Предварительно оценить безопасность его приема.

В первую фазу применяют различные типы исследования:

1. Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
2. Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.

Вторая фаза исследований

После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.

Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.

На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.

3 фаза исследований

После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.

Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.

После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.

Фаза 4

Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.

Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.

Протокол исследования

В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:

• Цель изучения лекарства.
• Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
• Схема исследования.
• Методы изучения.
• Статистические вопросы.
• Организация самого исследования.

Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.

После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.

В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.

Реферат .

Клинические исследования (КИ) лекарственных средств являются одним из наиболее перспективных, актуальных и инновационных направлений научных исследований в мире. В настоящее время КИ в мире проводятся в соответствии со стандартом GCP - Надлежащей Клинической Практики, которая является стандартом планирования и проведения клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащим гарантией достоверности и точности полученных данных, а также обеспечивающих защиту прав и здоровья пациентов. В России аккредитовано на право проведения КИ более 1000 клиник и медицинских центров.

Все клинические и научные исследования, проводящиеся на базе ФГБУ ««МНТК» «МГ», проходят обязательную этическую экспертизу в Локальном Этическом Комитете (ЛЭК). Этический Комитет не интересует научная сторона вопроса. Он смотрит, насколько оправдано проведение исследования, возможно ли получить те же данные другим путем, не перевешивают ли опасность и риски возможную пользу для пациента. Основной целью работы ЛЭК ФГБУ «МНТК» «МГ» является защита прав, достоинства, интересов, здоровья и безопасности участников биомедицинских исследований.

Форум пользователей рефракционного оборудования Алкон являются одним из наиболее перспективных, актуальных и инновационных направлений научных исследований в мире.

Клинические исследования (КИ) – это любые научные исследования, проводимые с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и фармакологических эффектов исследуемых препаратов с целью определения их безопасности и эффективности.

История клинических исследований .

Первое сравнительное клиническое исследование описано в Ветхом Завете, в Главе 1 Книги пророка Даниила.

Первые эксперименты с иммунизацией и применением плацебо для выявления эффективности лекарства были проведены в 1863 г.

Первое слепое рандомизированное исследование – 1931г.

Внедрение многоцентровых клинических исследований - 1944г

Нюрнбергский кодекс, принятый в 1947г., обозначал обязательные требования для защиты интересов пациентов-участников клинических исследований.

В 1964г. Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА) разрабатывает Хельсинкскую декларацию, которая является Этическим кодексом для врачей и организаторов КИ.

Хельсинкская декларация принята на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Хельсинки, Финляндия, июнь 1964г.,

Изменения в текст Хельсинкской декларации внесены:

На 29-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, октябрь 1975г.

На 35-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Венеция, октябрь 1983г.

На 41-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Гонконг, сентябрь 1989г.

На 48-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сомерсет Вест, октябрь 1996г.

На 52-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Эдинбург, октябрь 2000г.

На 53-ей Генеральной Ассамблее ВМА, Вашингтон, 2002г.

На 55-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, 2004г.

На 59-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сеул, октябрь 2008г.

В 1986 году был принят международный стандарт по проведению качественных клинических исследований (Good Clinical Practice (GCP)).

В настоящее время КИ в мире проводятся в соответствии со стандартом GCP - Надлежащей Клинической Практики, которая является стандартом планирования и проведения клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащим гарантией достоверности и точности полученных данных, а также обеспечивающих защиту прав и здоровья пациентов.

В странах, участвующих в международных мультицентровых исследованиях, КИ проводятся одновременно по единому протоколу.

По данным AstraZeneca наибольшее число КИ проводится в США- 45351 исследование год. В Европе - 20540, в Канаде – 6726, в Китае – 5506, в Австралии – 2588 КИ в год.

Если сравнить Россию с другими странами по абсолютному числу проведенных клинических исследований, оно будет в несколько раз меньше, чем, например, в Великобритании, Германии, Франции, Италии т. д.

По количеству клинических исследований на 100 тысяч населения Россия занимает 23-е место среди европейских стран, уступая даже Украине.

В то же время в последние годы намечается положительная динамика. В России аккредитовано на право проведения КИ более 1000 клиник и медицинских центров.

С 2011 по 2012 год количество клинических исследований выросло с 571 до 916, из них 377- международные мультицентровые исследования.

В 2012 году на 20% увеличилось количество исследований III фазы (обширные рандомизированные исследования). При проведении клинических исследований растет относительная доля российских спонсоров (российские фармацевтические компании). Так, на апрель 2013 года, доля российских компаний составила 44% от всего рынка.

Эффективность лечения никогда не должна идти в ущерб безопасности; польза лечения всегда должна перевешивать возможный вред, и это заложено в основу проведения любых клинических исследований (Bayer Health Care). Проведение КИ целесообразно для всех сторон процесса: компании-производителя лекарственного средства, врача, предлагающего пациенту уникальный препарат, а также для пациентов, для которых участие в клиническом исследовании - возможность бесплатной терапии инновационным препаратом, а для некоторых из них, к сожалению, последняя надежда на исцеление. Для врача - исследователя - это опыт, возможность общаться с коллегами из других стран, работая в одном исследовательском проекте. Чем больше в исследовании задействовано центров, тем больше в итоге врачей, которые умеют работать с инновационным препаратом.

Разработка препарата начинается задолго до клинических исследований. Будущее лекарство берет начало с поиска и изучения точки приложения действия, мишени. При этом объектом исследования является не само лекарственное вещество, а рецептор в организме, молекула. Идентифицировав мишени, можно целенаправленно вести скрининг молекул в лабораториях - in vitro (в пробирках) и in vivo (на лабораторных животных). Параллельно с исследованиями биологических эффектов новой молекулы ведется разработка лекарственной формы, оптимальной методики производства, исследуется фармакокинетика. И лишь если в ходе доклинических исследований «кандидата в лекарственное средство» получены положительные результаты по безопасности и эффективности, препарат допускается на стадию клинических исследований. Клинические исследования проходят в несколько этапов. На каждую последующую фазу препарат переходит только в том случае, если он показал хорошие результаты на предыдущей.

В исследовании I фазы экспериментальный препарат тестируется с участием небольшой группы людей - 20–80 здоровых добровольцев. Это первое применение препарата применительно к человеку. Врачи оценивают его переносимость, определяют безопасную дозировку, идентифицируют побочные эффекты. Есть очень токсичные либо специфичные лекарства, например препараты для лечения рака, ВИЧ. В этой ситуации исследование I фазы может проводиться на пациентах.

Клинические исследования II фазы начинаются, когда известны интервалы доз. В них задействовано гораздо большее число пациентов (обычно не менее 100–300). Проверяется эффективность препарата при определенном заболевании и подробно оцениваются риски применения. Исследования II фазы позволяют всего лишь показать, что препарат «работает».

Для статистического доказательства терапевтического эффекта, нужны большие исследования III фазы. В них препарат исследуется с участием нескольких тысяч пациентов (от одной до трех и более), чтобы на большой выборке подтвердить его эффективность при определенном заболевании, выявить редко возникающие побочные эффекты и сравнить со стандартными способами лечения. Именно данные этого большого и дорогостоящего этапа программы исследований становятся основанием для регистрации препарата.

После регистрации препарат выходит на рынок. IV фаза - это так называемые постмаркетинговые исследования, которые иногда называют пострегистрационными. Их целью является получение дополнительной информации о безопасности, эффективности и оптимальном применении препарата.

Разработка и создание лекарственного средства в настоящее время по данным AstraZeneca стоит порядка 1-3 миллиарда долларов и продолжается 8-12 лет. Экспериментальные доклинические исследования проводятся около 10 лет, прежде чем проведение исследований эффективности и безопасности лекарственных средств может быть начато на людях. В исследования с участием человека привлекаются около 10000 пациентов.

Примерно 1 из 50 препаратов, прошедших доклинические исследования, является достаточно эффективным и безопасным, чтобы перейти к исследованиям на людях

Стандарты Good Clinical Practice (GCP) защищают права пациента и обеспечивают качество данных. Это те правила, по которым планируются и проводятся клинические исследования, ведутся обработка и предоставление данных. В настоящее время США, Япония и страны Евросоюза гармонизировали подходы к проведению клинических исследований, отчетности по безопасности для того, чтобы исследование, проведенное в одной стране, могло быть принято другой. Эти правила регламентируют обязанности всех сторон. Согласно правилам GCP ни одно исследование не может быть начато до его рассмотрения Независимым Комитетом по Этике.

Этический Комитет не интересует научная сторона вопроса. Он смотрит, насколько оправдано проведение исследования, возможно ли получить те же данные другим путем, не перевешивают ли опасность и риски возможную пользу для пациента. Участие в исследовании является добровольным. Пациент получает подробную информацию о целях исследования, возможных пользе и рисках, процедурах, сроках, альтернативных методах лечения. Пациент дает согласие в письменной форме, при этом он может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причины.

Обычно в клинических исследованиях применяется метод рандомизации, случайного отбора. С его помощью участники исследования распределяются по группам лечения (исследуемый препарат, активный препарат сравнения или плацебо). Рандомизация необходима, чтобы свести к минимуму субъективность при распределении участников по группам. Обычно рандомизацию проводит компьютер по специально разработанной программе. Можно сказать, что рандомизация - это жеребьевка, при проведении которой исключен человеческий фактор. Большинство исследований, которые проводятся сегодня в мире, являются двойными слепыми рандомизированными, то есть максимально объективными.

Клинические исследования бывают заслепленными и открытыми. Как правило, исследуемый препарат сравнивается либо с другим препаратом, который является «золотым стандартом », либо с плацебо, «пустышкой» в основном только в том случае, если в выбранной нозологии нет стандарта лечения. Считается, что наиболее достоверные результаты можно получить в исследовании, в котором ни врач, ни пациент не знают, какой препарат - новый или стандартный принимает пациент. Такое исследование называется двойным слепым. Если о принимаемом препарате не знает только пациент, то исследование называется простым слепым. Если и врач, и пациент знают, какой препарат принимается, исследование называют «открытым». Применение слепого метода позволяет минимизировать субъективности при сравнении двух методов лечения.

Страны стараются стимулировать проведение международных мультицентровых клинических исследований. Например, Индия не облагает налогом услуги по КИ.Условия роста рынка КИ:

Доступность квалифицированных и опытных исследователей

Соблюдение принципов GCP и международных стандартов лечения.

Начало развития направления КИ в ФГБУ «МНТК «»Микрохирургия глаза им.акад.С.Н.Федорова»Минздрава России был связано с получением лицензии МЗ РФ № 000222 от 01.06.2001 года, которая разрешала проведение клинических исследований лекарственных средств.

В 2005 году ФГУ ««МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова было аккредитовано на право проведения КИ лекарственных средств и приказом Росздравнадзра от 02.12.2005 № 2711-Пр/05 включено в перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.

30.01.06 г. Росздравнадзор включил ФГУ ««МНТК» «МГ» в перечень учреждений здравоохранения, которым разрешено проведение медицинских испытаний изделий медицинского назначения и медицинской техники отечественного и зарубежного производства.

В 2011 году Минздравсоцразвития РФ аккредитовал ФГУ ««МНТК» «МГ» на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения (Свидетельство об аккредитации № 491 от 29 августа 2011 года.

Клинические исследования в ФГБУ ««МНТК» «МГ» проводятся специалистами высокого уровня в соответствии с международными стандартами ICH-GCP и российскими нормативными документами.

Все клинические и научные исследования, проводящиеся на базе ФГБУ ««МНТК» «МГ» проходят обязательную этическую экспертизу в Локальном Этическом Комитете (ЛЭК).

ЛЭК, действующий на основании законодательства РФ, международных стандартов, нормативных и других внутренних документов (Положение о ЛЭК, Стандартные операционные процедуры), рассматривает на своих заседаниях вопросы, связанные с клиническими исследованиями лекарственных средств и медицинскими испытаниями изделий медицинского назначения и медицинской техники. На заседаниях ЛЭК обсуждаются также вопросы, связанные с этичекими аспектами использования лекарстванных средств и медицинских изделий в научных исследованиях, в частности, в диссертационных работах.

Основной целью работы ЛЭК ФГБУ «МНТК» «МГ» является защита прав, достоинства, интересов, здоровья и безопасности участников биомедицинских исследований.

Одной из задач ЛЭК является экспертза документов перед началом клинических исследований лекарственных средств. Примерный перечень документов, предоставляемых в ЛЭК для экспертизы:

1. Регуляторные одобрения (Разрешение Минздрава на проведение КИ).

2. Протокол исследования.

3. Брошюра исследователя.

4. Индивидуальная регистрационная карта

5. Информационный листок пациента.

6. Документы, выдаваемые пациенту.

7. Комплект документов по страхованию

8. Резюме исследователей

Комитеты по Этике должны обеспечить независимую, компетентную и своевременную экспертизу этических аспектов планируемых исследований. В своем составе, процедурах и механизме принятия решений Комитет по Этике должен быть независимым от политических, административно-управленческих, ведомственных, профессиональных и финансово-экономических влияний. Он должен демонстрировать компетентность и профессионализм в своей работе.

Комитет по Этике несет ответственность за экспертизу планируемого исследования до его начала. Кроме того он должен обеспечить регулярную последующую экспертизу этических моментов в проходящих исследованиях, ранее получивших положительное заключение/одобрение. ЛЭК несет ответственность за то, что он действует полностью в интересах потенциальных участников исследования и заинтересованных сообществ (пациентов), принимая во внимание интересы и потребности исследователей и отдавая должное внимание требованиям правительственных органов и законодательства.

Несмотря на сложность и многофакторность сравнительно нового для России направления клинических исследований целесообразность его развития и совершенствования связана с тем, что КИ привлекают инвестиции в страну, повышают ее научный потенциал. Кроме того, КИ увеличивают вероятность того, что исследуемые в соответствии с международными стандартами лекарственные средства будут наиболее эффективны для лечения пациентов.