Блокировка серотониновых рецепторов. Применение вазоактивных средств при головной боли. Агонисты серотониновых рецепторов. Средства, усиливающие эффекты эндогенного NO

Синдром раздражённого кишечника или СРК - это функциональное заболевание кишечника, которое проявляется дискомфортом, хронической абдоминальной болью, вздутием живота при отсутствии явных органических причин. Диагноз СРК ставят, если указанная симптоматика продолжается больше трех месяцев.

СРК входит в список наиболее распространённых заболеваний. Около 20% взрослого населения планеты страдают этой патологией, из них 2/3 - женщины. Вместе с тем нужно учитывать, что предположительно только треть больных обращается к врачу. Заболевание более характерно для людей среднего возраста около 30-40 лет, у людей старше 60 лет заболевание практически не встречается.

Классификация

Пациенты с СРК разделяются на следующие группы:

• преобладание запора;
• преобладание диареи;
• смешанный тип заболевания, с чередованием твердого и кашицеобразного кала больше чем при четверти опорожнений кишечника;
• неклассифицированный тип с недостаточной выраженностью отклонений консистенции кала.

Разные подтипы заболевания могут варьироваться у одного и того же больного.

Причины

До сих пор не выявлено наличие каких-либо органических причин для начала заболевания. Общепринятое медицинское мнение на сегодняшний день, что СРК вызывается стрессом. У многих пациентов симптомы нарастают после эмоционального перенапряжения.

К возможным причинам патологии также относят:

• воздействие бактерий;
• некачественное питание;
• большое количество газообразующих продуктов в рационе;
• жирная пища;
• злоупотребление алкоголем;
• злоупотребление кофеином;
• недостаток растительных продуктов в рационе;
• переедание.

В группу риска попадают люди:

• с нарушенным режимом работы и отдыха, работающие в ночные смены;
• ведущие малоподвижный образ жизни;
• женщины с гинекологическими заболеваниями;
• страдающие гормональным дисбалансом: в период климакса, ПМС, при эндокринных заболеваниях;
• после перенесенных кишечных инфекций.

В СРК может быстро перерасти синдром раздраженного желудка без соответствующего лечения. В некоторых случаях симптоматика усугубляется после приема курса антибиотиков, которые активно уничтожают полезную микрофлору, что вызывает дисбактериоз.

Симптомы

Под влиянием вышеперечисленных причин происходит изменение чувствительности рецепторов стенки кишечника и, как следствие, нарушение его функциональности. Причина появляющихся болей - спазмы кишечника или же избыточное газообразование, которое вызывает перерастяжение его стенок.

Ведущий симптом СРК — абдоминальная боль. Варианты болевого синдрома могут различаться. Боли могут быть: тупыми, распирающими, ноющими, неопределенными, режущими, острыми, схваткообразными, жгучими, разной локализации, разной степени интенсивности. Наиболее часто боли проявляются в нижней части живота, иногда в прямой кишке, могут проявляться вокруг пупка. Иногда они могут иррадировать в спину. Боли могут усиливаться в вертикальном положении, проявляться в левом подреберье, в левой половине грудной клетки: это связано с накоплением кишечных газов в высокорасположенном отделе толстой кишки - в селезеночном углу.

Прочие характерные симптомы СКР:

• дискомфорт в животе;
• редкий или, наоборот, частый стул или их чередование;
• понос утром после завтрака;
• урчание и метеоризм;
• изменение консистенции каловых масс (или твердый овечий или водянистый жидкий);
• слизь в кале;
• императивные позывы;
• натуживание;
• чувство неполного опорожнения кишечника,
• вздутие живота.

Половина больных отмечают внекишечные симптомы: чувство хронической усталости, головные боли, боли в спине, фибромиалгии, депрессии, ком в горле, зябкость конечностей. Треть отмечают синдром раздраженного мочевого пузыря.

Боль, спазмы, колики иногда могут появляться и исчезать быстро или, наоборот, действовать длительно. Продолжительность приступов при СРК зависит от индивидуальных особенностей организма и сильно различается. Боль в большинстве случаев уменьшается после дефекации или выхода газов. У некоторых людей симптоматика проявляется незначительно и не влияет на качество жизни, а у других — продолжительное время и требует терапии.

Осложнения

СРК не приводит к развитию осложнений со стороны ЖКТ, но приводит к ухудшению качества жизни. Особенно сложно приходится когда симптомы СКР накладываются на другие функциональные расстройства. Человек вынужден планировать свои передвижения во время приступов с учетом местонахождения туалета, что не всегда удобно. Заболевание может продолжаться годами. Поэтому его нужно лечить.

Диагностика

Для установления диагноза СРК используются специальные критерии диагностики, которые включают: рецидивирующую боль в животе, как минимум, 3 дня в месяц в течение последних трех месяцев, с началом симптомов не меньше полугода и наличие двух или больше следующих признаков:

• улучшение после дефекации;
• начало патологии связано с изменением частоты дефекации;
• начало патологии связано с изменением формы кала.

Для постановки диагноза следует обратиться к терапевту. При многих органических заболеваниях ЖКТ: при язвенной болезни, при злокачественных опухолях, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, при желчно-каменной болезни, хроническом панкреатите и пр. отмечаются симптомы, аналогичные симптоматике СРК. Терапевт назначит исследования для исключения других заболеваний:

• анализ кала;
• биохимию крови.

Никаких изменений в крови и в моче СРК не вызывает в отличие от других патологий. После исключения всех других заболеваний терапевт даст направление к гастроэнтерологу, который, в свою очередь, даст направление на специализированные исследования:

• ирригоскопию - рентгенологическое исследование кишечника с контрастированием;
• ректороманоскопию - осмотр эндоскопическим аппаратом прямой и сигмовидной кишки;
• колоноскопию - исследование более длинного участка кишки.

Если ярко выражен болевой синдром, врач даст направление на такие исследования, как:

• электрогастроэнтерография;
• баллонно–дилатационный тест;
• манометрия;
• лактозотолерантный тест;
• радиоизотопное исследование транзита;
• аспирация содержимого тонкого кишечника для исследования бактериальной флоры;
• аноректальная манометрия.

Для снижения уровня психоэмоциональной напряженности полезно обратиться к психологу.

Лечение

Лечение разделяется на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение — это преимущественно диетотерапия, которая позволяет уменьшить газообразование, вздутие живота и неприятные ощущения, связанные с этим состоянием. Психотерапия позволит уменьшить уровень напряженности пациента, снять стресс.

Программа лечения состоит из 2 этапов - первичного и последующей базовой терапии. Основная цель первичного курса — устранение симптомов заболевания. Продолжительность первичного курса составляет до двух месяцев, последующей базовой терапии - до трех месяцев. Выбор программы лечения зависит от основного симптома (боль, диарея, запор, метеоризм), его выраженности.

Использование лекарственных препаратов помогает уменьшить симптомы патологии. На выбор препаратов влияет. как проявляется заболевание в каждом конкретном случае: преобладает диарея, запоры или боли в каждом конкретном случае. Постоянно принимать медикаментозные препараты при СРК нельзя и опасно. Лекарственные средства назначаются только на периоды обострений, когда страдает состояние пациента.

1. Антиспазматические средства применяются коротким курсом для уменьшения боли в животе.
2. Антидепрессанты назначаются больным, страдающим невропатической болью. Отмечается уменьшение клинической симптоматики после курса приема.
3. Эффективны антидиарейные препараты, если СКР проходит с диареями. Например, эффективен Имодиум.
4. Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа уменьшают боли в животе и снимают чувство дискомфорта.
5. Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа и активаторы гуанилатциклазы назначаются если заболевание проходит с запорами.
6. Антибиотики уменьшают вздутие живота, за счёт угнетения газообразующей флоры.
7. В некоторых случаях назначается лечение дисбактериоза кишечника.

Альтернативная медикаментозная терапия включает приём фитотерапевтических средств, ферментов, пробиотиков, назначения акупунктуры.

Прогноз у больных с СРК чаще благоприятный. Больным показаны также физиотерапевтические процедуры, гидротерапия кишечника, санаторно-курортное лечение.

Что делать, чтобы снять приступ

При приступе СРК нужно:

• ослабить ремень, расстегнуть верхнюю пуговицу, ослабить галстук;
• сесть на край сиденья ягодицами;
• широко расставить ноги, расслабляя мышцы;
• голени должны стоять перпендикулярно полу, расслабленными;
• голову опустить вперёд и сгорбить спину;
• убедиться, что поза устойчива, покачавшись взад-вперед;
• положить руки на бедра;
• закрыть глаза;
• дышать спокойно через нос.

Профилактика заболевания

Людям, страдающим СРК, полезны занятия спортом, активный образ жизни, пешие прогулки. Необходимо привести в порядок режим дня, ложиться спать до 12 часов ночи, избегать психического перенапряжения, научиться радоваться жизни и не переживать по пустякам. Поможет избежать приступа СКР коррекция диеты:

• регулярное питание: есть нужно не меньше 4 раз в день с равными перерывами небольшими порциями;
• пить нужно не меньше 8 стаканов жидкости каждый день: вода, морсы, компоты, травяные чаи;
• кофе и чай пить не больше трех чашек в день, исключить газировку из рациона, ограничить алкоголь;
• ограничить употребление свежих фруктов;
• увеличьте потребление семян льна (1 ст.л. в день) и овса.

Синтез серотонина . Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.

Метаболизм и катаболизм серотонина . Под действием моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. Серотонин является предшественником мелатонина , образующегося в эпифизе. Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 - в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA). Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов , вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола .

В основе функционирования серотонинергической системы лежит выделение серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-hydroxytriptamine, 5-HT) в синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина.

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 ионотропные, остальные - метаботропные, семидоменные, G-белок-сцепленные :
5-HT 1 тип , насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу;
5-НТ 4 и 7 - стимулируют аденилатциклазу;
5-HT 2 , насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат;
5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Краткая информация о серотониновых рецепторах, их распределении, внутриклеточных механизмах действия, функциях :
подтип 5-НТ1А : локализация - ядро шва; эффекторная система - ингибирование аденилатциклазы; функция – ауторецептор;
5-НТ1B : черная субстанция - ингибирование аденилатциклазы – ауторецептор;
5-НТ1D : сосуды головного мозга - ингибирование аденилатциклазы - суживание сосудов;
5-НТ1E : кора, полосатое тело - ингибирование аденилатциклазы;
5-НТ1F : головной мозг, периферия - ингибирование аденилатциклазы;
5-НТ2А : тромбоциты, гладкие мышцы, кора - активация фосфолипазы С - агрегация тромбоцитов, сокращение мышц, нейрональное возбуждение;
5-НТ2В : дно желудка - активация фосфолипазы С – сокращение;
5-НТ2С : хориоидное сплетение - активация фосфолипазы С;
5-НТ3 : периферические рецепторы - ионный механизм (образование каналов – увеличение проницаемости натрия и калия) - нейрональное возбуждение, высвобождение сротонина;
5-НТ4 : гиппокамп, желудочнокишечный тракт - активация аденилатциклазы - нейрональное возбуждение, высвобождение ацетилхолина.

Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД . ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.

Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся рассеянно в коре головного мозга и в агломерированном виде в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола (по данным A. Dahlstrom и K. Fuxe клетки серотонинергической системы сгруппированы в стволе мозга в 9 ядрах, обозначенных авторами В1-В9 в соответствии с их расположением; большинство из них совпадают с медиально расположенным ядром шва; нервные волокна, выходящие из ядер шва, могут быть условно разделены на восходящие и нисходящие). Эти ядра относятся к филогенетически древним, вероятно очень важным для выживания структурам. Они образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы. Помимо коры и ствола головного мозга нейроны серотонинергической системы концентрируется в некоторых подкорковых образованиях : хвостатое ядро, скорлупа чечевичного ядра, переднее и медиальное ядра зрительного бугра, промежуточном мозге, обонятельном мозге и ряде структур, связанных с ретикулярной активирующей системой, в коре больших полушарий, амигдале и гипоталамусе. В коре лимбической области серотонина значительно больше, чем в неокортексе.

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.). Клеточные эффекты серотонина разнообразны, но в основном имеют ингибиторный, тормозной характер. Функция рецепторов включает как прямую регуляцию ионных каналов, так и многоступенчатую, связанную с G-белками и ферментами, их регуляцию. Фактически в мозге содержится 1%-2% всего серотонина, имеющегося в организме млекопитающих, а подавляющая его часть обнаруживается в экстраневральных структурах, что затрудняет использование показателей метаболизма серотонина для оценки состояния нервной системы. Весь метаболический оборот серотонина в нервной ткани существенно зависит от активного транспорта в мозг триптофана и связан с функциями триптофангидроксилазы, декарбоксилазы ароматических аминокислот и моноаминоксидазы (МАО), основным конечным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК).

Участие серотонина в деятельности центральной нервной системы многообразно. Это прежде всего обусловлено тем, что оно сопровождается изменениями метаболизма в сторону снижения потребления мозгом глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов, а также нарушением соотношения натрия и калия. Установлено возбуждающее действие серотонина на парасимпатический отдел ствола головного мозга и лимбической зоны коры. Он активирует бульбарный отдел ретикулярной формации, но тормозит передачу импульсов через зрительный бугор, мозолистое тело и синапсы коры больших полушарий головного мозга. Кроме того, имеются свидетельства влияния серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра.

Согласно современным представлениям, серотонин играет основную роль в регуляции настроения . С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой. Избыток серотонина обычно вызывает панику, недостаток вызывает депрессию. Дефицит моноаминов, к каковым относится серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов.

Биохимические исследования позволили понять, почему ряд пищевых продуктов может служить своеобразным лекарством от депрессии . При эмоциогенном пищевом поведении, когда пациенты едят для того, чтобы улучшить настроение, уменьшить тоску и апатию, они предпочитают легкоусвояемую углеводную пищу. Повышение поступления углеводов приводит к гипергликемии и вслед за ней к гиперинсулинемии. В состоянии гиперинсулинемии изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислоты триптофана - предшественника серотонина, следовательно, увеличивается синтез последнего в центральной нервной системе. Прием пищи может являться своеобразным модулятором уровня серотонина в центральной нервной системе - повышение его синтеза, связанное с поглощением углеводной пищи, приводит одновременно к усилению чувства насыщения и к уменьшению депрессивных проявлений. Тем самым было наглядно показано: булимия и депрессия имеют общий биохимический патогенетический механизм - дефицит серотонина.

Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотониновой системой среднего мозга. Серотониновая система другой части мозга – префронтальной коры – нарушается при различных видах асоциального поведения (ауто- и экстероагрессия, убийство). Считается, что истощение серотониновой системы префронтальной коры обуславливает поведенческую расторможенность. Изучение содержания серотонина в крови показало более широкие границы колебания его содержания у больных шизофренией по сравнению с другими больными и с психически здоровыми лицами.

Серотонинергическая система и суицид . Во многих исследованиях было также продемонстрировано снижение в ткани мозга самоубийц уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Это послужило основанием для гипотезы, согласно которой торможение метаболического оборота серотонина в некоторых отделах мозга, в частности, в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования суицидального поведения. На сегодняшний день серотониновая система наиболее изучена с этих позиций, и все авторы сходятся в том, что дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидального поведения. У жертв суицида и у лиц с высоким риском суицида, вероятнее всего, имеет место локальное снижение серотониновой медиации, сопровождающееся повышением активности соответствующих постсинаптических рецепторов. Одним из важных подтверждений этой точки зрения является эффективность антидепрессантов - блокаторов обратного захвата серотонина при депрессиях с суицидальными попытками.

Серотонинергическая система и боль . Существенное значение придается серотонину в деятельности антиноцицептивной системы, центральной регуляции болевой чувствительности. Снижение его содержания приводит к ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов. От содержания серотонина в ЦНС зависит и степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Полагают также, что анальгетическое действие серотонина может опосредоваться эндогенными опиатами, поскольку он способствует высвобождению бета-эндорфина из клеток передней доли гипофиза. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.

Серотонинергическая система и половое поведение . Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня серотонина в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение его содержания ведет к ее повышению.

Влияние серотонина на функции некоторых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, так как в подбугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция которых сопровождается усилением выделения кортиколиберина и соматотропного гормона. Важным является и то обстоятельство, что серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников. Вероятнее всего это осуществляется также через гипоталамо-гипофизарную систему.

Расстройство цикла сон - бодрствование при депрессии связано также с дисметаболизмом серотонина. Он регулирует дельта-сон, инициирует фазу быстрого сна. Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессию, так и одной из многих. Это особенно отчетливо видно на примере так называемой скрытой (ларвированной) депрессии (депрессии без депрессии), поскольку при данной форме патологии расстройства сна могут быть ведущим, а порой и единственным проявлением заболевания.

Серотонинергическая система и алкоголизм . При оценке предрасположенности к алкоголизму, особое внимание уделяется анализу генетического полиморфизма серотонинового рецептора подкласса 2А (5-НТ2А), так как серотонин участвует в регуляции потребления алкоголя. Прием алкоголя усиливает высвобождение катехоламинов и изменяет концентрацию опиоидов, приводит к временной активации системы подкрепления, что вызывает положительную эмоциональную реакцию. У человека ген 5-НТ2А находится на длинном плече 13-й хромосомы в локусе q14-q21 и характеризуется рядом полиморфизмов в кодирующей области, из которых диаллельный полиморфизм (1438 G/A) в промоторной области рассматривается в качестве генетического маркера, сцепленного с нервно-психическими заболеваниями, в том числе со злоупотреблением алкоголя.

Серотонинергическая система и мигрень . Было выявленно, что колебания уровня серотонина в плазме коррелируют с динамикой приступа мигрени и была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени. В ее патогенезе и механизмах действий антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые специфичные подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованных в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва. Показано, что нейроны серотонинергического дорсального ядра шва (одна из основных структур эндогенной антиноцицептивной системы) и норадренергического голубого пятна ствола имеют многочисленные проекции к сосудам головного мозга и спинальному ядру тройничного нepвa. Установлено, что на пресинаптических окончаниях тройничного нерва локализованы 5-НТ1D-рецепторы и рецепторы к эндотелину. Они находятся за пределами гематоэнцефалического барьера, а их активация приводит к ингибированию выделения нейропептидов кальцитонина, субстанции Р и к предупреждению развития нейрогенного воспаления. Согласно этой концепции, при мигрени (форма асептического нейрогенного воспаления) триггерный фактор предположительно нейрогенной или гормональной природы антидромно активирует периваскулярные афферентные терминали тройничного нерва. Это вызывает деполяризацию нервных окончаний и выделение из них мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ - нейропептидов кальцитонина, субстанции Р, нейрокинина A и вазоинтестициального пептида. Данные нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы и форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Конечным результатом нейрогенного воспаления и является боль. Увеличение содержания свободного серотонина плазмы в фазу приступа мигрени связывают с распадом тромбоцитов. Очаговая неврологическая симптоматика, характерная для этого этапа мигренозного приступа, возникает вследствие сужения церебральных сосудов и снижения кровотока в отдельных участках мозга. В фазу головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и спинномозговой жидкости. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Есть основание полагать, что у больных мигренью имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, который может быть обусловлен многими факторами, в том числе нарушением метаболизма тромбоцитов, дефицитом фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишечном тракте (это подтверждается наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта у значительного числа лиц, страдающих мигренью). В безболевом периоде мигрени выявлено повышение чувствительности серотониновых и норадреналиновых рецепторов сосудистой стенки. Внутри сосуда активируется агрегация тромбоцитов, что сопровождается выделением серотонина. Снижается содержание моноаминоксидазы, что также приводит к асептическому нейрогенному воспалению сосуда.

Серотонинергическая система и эпилепсия . Одним из нейрохимических механизмов формирования эпилептической активности является изменение обмена триптофана - «утечка» его окисления в центральной нервной системе с серотонинового на кинурениновый путь. В результате в головном мозге снижается уровень серотонина (тормозного нейромедиатора) и возрастает уровень кинуренина, который повышает возбудимость нейронов мозга. Однако, установлено, что серотонин предупреждает у мышей развитие судорог, вызываемых кислородом. Более того, будучи введенным в сонную артерию, он может прекратить развившиеся судороги. Некоторые противосудорожные препараты (фенобарбитал, дилантин и др.) повышают концентрацию серотонина в мозге. Известно и собственно противосудорожное действие серотонина. Он удлиняет положительность сна, вызванного барбитуратами. Особенно выраженное тормозящее действие серотонин оказывает на кору больших полушарий. Тормозящий эффект серотонина обусловлен его непосредственным влиянием на синапсы мозга. Важно то, что, оказывая тормозящее влияние на кору больших полушарий и вовлекающую систему зрительного бугра, серотонин не подавляет активности ретикулярной формации среднего мозга. Не менее выраженным является его свойство избирательно возбуждать подкорковые структуры, связанные с реакцией пробуждения. Серотонину присуща способность активировать холинэстеразу головного мозга, благодаря чему он является не только химическим медиатором, но и модификатором действия ацетилхолина.

Серотонинергическая система и нарушение мозгового кровообращения . Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды и их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока. Наиболее отчетливые сдвиги наблюдаются при церебральных инсультах. Экспериментальные данные и клинические исследования свидетельствуют о возможном участии серотонина в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в частности ишемических инсультов. В этом плане следует учитывать ангиоспастические эффекты серотонина, реализуемые опосредованно через гипоталамус и при непосредственном воздействии на морфологически измененные сосуды мозга. Этому, по-видимому, предшествует изменение содержания серотонина в веществе мозга. Установленное значительное повышение содержания серотонина в спинномозговой жидкости больных субарахноидальным кровоизлиянием, осложненным «отсроченным» вазоспазмом с развитием инфаркта мозга, cвидетельствует о несомненном участии этого биогенного амина в вазоконстрикторном эффекте в отношении церебральных сосудов.

Серотонинергическая система и иммунная система . Имеются данные об участии серотонинергической системы в регуляции иммуногенеза. Изменение уровня серотонина существенно влияет на патогенез ряда аутоиммунных заболеваний нервной системы, в частности рассеянного склероза. В последнее время сформировалось направление исследований, направленных на изучение состояния серотонинергической системы у таких больных, и показано, что она существенно изменена. Дефицит серотонина обнаружен в плазме крови больных рассеянным склерозом, у них существенно нарушено состояние тромбоцитарной серотонинергической системы, страдает активный транспорт серотонина тромбоцитами в связи со снижением скорости его обратного захвата. О нарушении серотонинергической системы при рассеянном склерозе также свидетельствуют стойко сниженное содержание лимфоцитов, несущих специфические рецепторы к серотонину, а также низкий титр противосеротониновых антител. Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления.

Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови . Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Также большое количество серотонина производится в кишечнике . Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке . Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции - содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления. Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.

Серотониновый синдром : см. статью Серотониновый синдром в разделе «неврология и нейрохирургия» медицинского портала DoctorSPB.ru.

Вернуться к номеру

Агонисты серотониновых рецепторов и синдром раздраженного кишечника

Резюме

По мировым данным, частота запоров в общей популяции достигает 24,2 % (в зависимости от страны и пола). Особое место среди заболеваний, проявляющихся хроническими запорами, занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). В настоящее время именно синдром раздраженного кишечника занимает одно из первых мест среди всей гастроэнтерологической патологии и составляет около 1/3 всех случаев обращения к гастроэнте­рологу.
СРК страдают более 25 % населения земного шара, симптомы заболевания отмечаются приблизительно у 15–25 % женщин и 5–20 % мужчин. СРК значительно ухудшает качество жизни этих больных и приводит к трансформации в органическую патологию.

Согласно Римскому консенсусу ІІІ (2006), диагностические критерии СРК включают: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта, продолжающихся по крайней мере 3 дня в месяц в течение последних 3 месяцев на протяжении 6 месяцев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух): улучшение состояния после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Симптомы нарушения моторной функции кишечника (гипермоторная спастическая дискинезия), которые наблюдаются у 50-70 % пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и проявляются болевым синдромом, являются патогномоничными для СРК. При СРК в сочетании с запором моторика толстой кишки чаще повышена, а истинная причина запора заключается в ослаблении перистальтики, то есть нарушении нормальных соотношений между пропульсивной и ретроградной моторикой толстой кишки.

Развитию СРК способствуют: нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника; генетическая предрасположенность; психосоциальные факторы — нарушение деятельности центральной и вегетативной нервной систем с преобладанием парасимпатических влияний, неврозы, невротическое развитие личности или психопатии, социальные и эмоциональные стрессовые факторы (СРК иногда называют «синдромом раздраженной головы»); снижение порога висцеральной чувствительности; недостаток балластных веществ в питании; нарушения всасывания; дисгормональные нарушения; лечение антибиотиками; нарушение кишечной микрофлоры (дисбиоз); кишечные инфекции (примерно у 30 % больных возникновению заболевания предшествовала острая кишечная инфекция) и др.

Симптомы, свойственные СРК, отмечаются практически и при всех органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др.), что позволяет предположить существование синдрома перекреста между ними и обозначить их как СРК-подобные расстройства.

С современных позиций в патогенезе СРК и СРК-подобных расстройств помимо моторных дисфункций большая роль отводится избыточному бактериальному росту в кишечнике с повышенным газообразованием. Также было предложено новое объяснение висцеральной гиперчувствительности: болевые ощущения могут развиться вследствие повреждения энтеральной нервной системы на фоне измененной бактериальной флоры кишечника, что необходимо учитывать при лечении больных с данной патологией .

В основу классификации СРК положены изменения частоты и консистенции стула, определяемые согласно Бристольской шкале. У женщин чаще всего регистрируется форма СРК с преобладанием запора (СРК-с) или смешанная форма, что связано с активностью гормональной системы.

В новом руководстве Всемирного гастроэнтерологического общества, которое является важным дополнением к Римским критериям ІІІ, выделены триггерные факторы СРК: постинфекционный СРК; СРК, индуцированный пищевой погрешностью; стресс-индуцированный СРК (60-85 %).

У многих пациентов с СРК выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.

У больных СРК с запорами (СРК-с) часто отсутствуют позывы на дефекацию (на протяжении 3 суток и более), что заставляет их пользоваться клизмами или слабительными средствами, применение которых нецелесообразно и вредно, так как дозу слабительных и частоту клизм приходится все время увеличивать. Отсутствие самостоятельного опорожнения кишечника и/или чувство неполного его опорожнения после дефекации, чередование с послаблением стула является для больного с измененными нервно-психическими реакциями стрессовой ситуацией, усиливающей нарушения кишечных функций.

Боль при СРК-с локализуется в подвздошных областях, ее интенсивность усиливается после приема пищи (у женщин усиливается еще и во время менструации), уменьшается после дефекации и отхождения газов. Характерно, что у каждого пациента с СРК-с клинические проявления на протяжении болезни не претерпевают особых изменений .

Схема лечения СРК, как и других функциональных заболеваний ЖКТ, в обязательном порядке включает как немедикаментозные (обучение больного, методы, направленные на снятие напряжения, диетические рекомендации, ведение пищевого дневника), так и медикаментозные (спазмолитики, слабительные, прокинетики, пробиотики и др.) методы.

Для купирования абдоминальной боли у больных СРК с запорами средством выбора является селективный миотропный спазмолитик мебеверин — по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день.

Из современных слабительных препаратов, широко использующихся при запорах, при СРК-с назначают осмотические слабительные — лактулозу и макроголь-4000, а также слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (псиллиум).

В последнее время в лечении функциональных заболеваний кишечника, протекающих с запорами (идиопатический запор, функциональный запор, СРК-с), помимо слабительных средств, применяют современные препараты, регулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта — агонисты 5-НT4-рецепторов серотонина (тегасерод), агонисты мотиллиновых рецепторов, блокаторы μ- и δ-опи-атных рецепторов миоцитов и активаторы κ-рецепторов (тримебутин), комбинированные прокинетики (итоприда гидрохлорид), антагонисты холецистокинина (декслоксиглюмид), способствующие нормальному транзиту пищевого химуса по кишечнику и облегчающие акт дефекации .

Выявлено, что основным патогенетическим механизмом в развитии СРК является нарушение в системе серотонинергической передачи импульсов по нервным волокнам на уровне кишечник — мозг — кишечник. Серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4-го типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека. В настоящее время самой перспективной группой лекарственных препаратов для патогенетического лечения СРК являются именно серотонинергические. Тегасерод (торговое название — Фрактал®) является частичным агонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4-го типа (5-HT4), оказывающим нейромедиаторное и секретолитическое действие. Стимуляция 5-НТ4-рецепторов серотонина агонистами усиливает выработку нейротрансмиттеров с последующей передачей импульса на двигательные возбуждающие и ингибирующие нейроны. Таким образом, дистальнее места воздействия нейротрансмиттеров происходит релаксация гладких мышц кишечника, а проксимальнее — их одновременное сокращение. Таким образом, 5-НТ4-рецепторы отвечают за перистальтическую активность гладкой мускулатуры кишечника. С учетом этого механизма агонисты рецепторов 5-НТ4 могут использоваться при функциональном запоре, идиопатическом запоре, инертной толстой кишке и СРК-с. Выделяют полные (прукалоприд) и неполные (тегасерод) агонисты рецепторов указанного типа.

Основываясь на принципах доказательной медицины, установлено, что Фрактал® способствует активации серотониновых рецепторов 5-НТ4 на уровне мышечных волокон и у больных СРК-с ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке, увеличивает количество опорожнений кишечника, стимулирует кишечную секрецию, уменьшает тем самым выраженность запора, симптомов дискомфорта и боли в животе.

Также испытания показали, что тегасерод блокирует серотониновые рецепторы 5-НТ4 на уровне чувствительных нервных волокон, тем самым снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки и уменьшает проявление болевого синдрома. При изучении метаболизма препарата доказано, что тегасерод не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, поэтому отсутствует риск межлекарственных взаимодействий . Тегасерод в клинических испытаниях продемонстрировал высокую способность стимулировать перистальтику на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Он -ускоряет опорожнение желудка и кишечный транзит. В контролируемых клинических испытаниях у больных СРК-с тегасерод нормализовал стул (запор уменьшился на 35 %), уменьшал абдоминальную боль (на 48 %), кишечный дискомфорт и метеоризм (на 47 %) .

Агонист рецепторов 5-HT4 тегасерод у здоровых добровольцев в дозе 6 мг 2 раза в день вызывал ускорение эвакуации из желудка и транзита по тонкой и толстой кишке . Тегасерод эффективно уменьшает клиническую симптоматику СРК и учащает дефекацию. В метаанализе 11 рандомизированных клинических исследованиях тегасерод оказался эффективен в лечении СРК с запором .

По данным трех больших рандомизированных двойных слепых исследований с использованием плацебо, применение тегасерода в дозе 6 мг 2 раза в сутки у больных СРК-с оказывало желаемый эффект в течение 3 месяцев: у больных прекращались боли и запоры. Препарат оказывал более выраженный эффект у женщин. Побочные эффекты тегасерода ограничивались умеренной диареей, появившейся у 10 % пациентов .

Результаты двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности тегасерода в дозе 6 мг дважды в день свидетельствуют, что тегасерод уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения .

На Американской гастронеделе в Лос-Анджелесе в мае 2006 г. были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата тегасерод у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали тегасерод в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом .

Таким образом, частичный агонист серотониновых рецепторов 5-НТ4 Фрактал® находит все более широкое применение в лечении заболеваний, сопровождающихся нарушением тонуса и перистальтики кишечника, — СРК-с, функциональных запоров и др.

При СРК с длительным запором необходимо сочетать назначение Фрактала® с комбинированным прокинетиком ІІ поколения — итоприда гидрохлоридом (препарат Праймер®), который оказывает стимулирующее влияние на все отделы пищеварительного тракта и является единственным прокинетиком, действующим на моторику тонкой и толстой кишок .

Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата .

Цель настоящего исследования: изучить терапевтическую эффективность частичного агониста 5-НТ4‑ рецепторов серотонина Фрактала® и Праймера® в сочетании с Фракталом® у больных (женщин) с синдромом раздраженного кишечника с запорами (СРК-с).

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 42 больных СРК-с женского пола в возрасте от 21 до 46 лет, продолжительность заболевания составила от 3 до 9 лет. У 7 больных (17 %) СРК с запором сочетался с функциональной диспепсией — постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС), у 8 больных (19 %) — с дисфункцией сфинктера Одди (ДСО) по билиарному типу, у 22 пациенток (52 %) выявлялся дисбиоз кишечника (постинфекционный СРК). Все пациентки находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении сроком 2 недели. Предполагаемыми факторами риска развития СРК с запором были: хронический стресс (24 больных — 57 %) — стресс-индуцированный СРК; курение — у 9 больных (21 %); СРК, обусловленный пищевой по-грешностью (сухоедение, отсутствие завтрака, голодание), — у 19 больных (45 %); гиподинамия — у 15 больных (36 %), избыточная масса тела — у 10 пациенток (24 %).

Диагноз СРК с запором был верифицирован в соответствии с Римскими критериями ІІІ на основании анамнеза, характера клинической картины и Бристольской шкалы кала, биохимических, бактериологических, инструментальных (ректороманоскопия, сигмоскопия), рентгенологических (ирригоскопия) методов исследования.

В соответствии с целью исследования все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (22 пациентки) на фоне режимных мероприятий и диетических рекомендаций получала препарат Фрактал® по 1 табл. (6 мг) 2 раза в день за 15 мин до еды, 2-я группа (20 пациенток, включая 7 больных с функциональной диспепсией — ПДС и 8 больных с ДСО) получала Фрактал® в той же дозировке вместе с Праймером® по 1 табл. (50 мг) 3 раза в день. В дальнейшем на амбулаторном этапе было рекомендовано продолжить прием препарата Фрактал® до нормализации стула в той же дозировке (но не более 4-6 недель) и прием Праймера® в режиме «по требованию» при наличии симптомов диспепсии.

Эффективность лечения определяли степенью купирования диспептических жалоб, клинических проявлений заболевания и сроком их устранения, нормализацией стула, отсутствием побочных эффектов от проводимого лечения.

Результаты и их обсуждение

До лечения у всех включенных в исследование пациенток 1-й и 2-й групп отмечалось нарушение стула (запор) — стул был 1 раз в 3-4 дня, плотной консистенции, у 19 % больных стул возникал 1-2 раза в неделю. Диспептические симптомы (вздутие, урчание в животе, затрудненное отхождение газов, отрыжка, горечь во рту) выявлялись у 76 % пациенток, астеноневротический синдром — у 83 % пациенток, что снижало качество жизни этих больных. 50 % пациенток ограничили свою повседневную трудовую активность из-за выраженного дискомфорта в животе, наблюдавшегося в среднем 1-2 раза в неделю.

После 2-недельной терапии Фракталом® отмечалась положительная динамика в нормализации стула, у 75 % пациенток 1-й группы кал стал более мягкой консистенции, акт дефекации осуществлялся без сильного натуживания и самостоятельно, увеличилась частота опорожнений кишечника — 1 раз в 2-3 дня у 65 % пациенток (р < 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении двигательной активности кишечника у больных СРК-с и подтверждают его прокинетические, пропульсивные, секреторные эффекты.

Болевой синдром существенно уменьшился у 70 % пациенток, не отмечался у 10 % (р < 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

У 75 % больных 2-й группы, принимавших Фрактал® и Праймер®, нормализовалась двигательная активность кишечника, улучшилась консистенция стула и увеличилась частота опорожнений кишечника до 1 раза в 1-2 дня уже к концу 7-8-х суток лечения (р < 0,005).

У 50 % пациенток выявлено повышение перистальтической активности кишечника, стул полностью нормализовался (оформленный, мягкой консистенции) в выше-указанные сроки. Болевой синдром значительно уменьшился у 75 % пациентов, а к концу 2-й недели не выявлялся у 8 больных. Проявления диспептического синдрома уменьшились в более ранние сроки по сравнению с 1-й группой (в среднем на 4-5 дней раньше) у 80 % больных (р < 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 больным была проведена колоноскопия, при которой были выявлены участки усиленной гаустрации, спазмы, очаги гиперемии и не обнаружилось органических поражений кишечника.

В первой группе хороший и удовлетворительный результаты лечения при использовании препарата Фрактал® получены у большинства исследуемых больных СРК-с — в 90 % случаев, что связано с пропуль---сивным, прокинетическим, ноцицептивным, секретолитическим, антифлатулентным механизмами действия препарата.

Во второй группе больных хороший и удовлетворительный результаты лечения при сочетанном назначении Фрактала® и Праймера® отмечались практически у всех исследуемых пациенток — 95 %, у 1 пациентки с упорными запорами, усугубившимися выраженным общим колоноптозом и низкокалорийной диетой с целью похудения, нормализации стула в течение 2 недель пребывания в стационаре не наступило, пациентка прекратила лечение.

Следует отметить, что Фрактал® является патогенетическим средством в лечении запоров при СРК-с у женщин, оказывает пропульсивное, прокинетическое действие, улучшает моторную и транзиторную функции кишечника. При комбинированном назначении препаратов Фрактал® и Праймер®, являющихся синергистами по механизму действия, но относящихся к разным фармакологическим группам, восстановление двигательной активности кишечника наступило в более ранние сроки (на 4-5-е сутки), так как нормализуется моторика и секреция кишечника, увеличивается объем каловых масс и устраняются запоры.

Выводы

1. Фрактал® — препарат патогенетической терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора, идиопатического запора и функциональных запоров у женщин.

2. Фрактал® стимулирует пери-стальтический рефлекс и кишечную секрецию, устраняет запоры, может приниматься длительно в качестве корригирующей и поддерживающей терапии у больных СРК-с, если режимные мероприятия (диета, физическая активность) оказались неэффективными, не требует дополнительного назначения слабительных средств.

3. У больных СРК-с целесообразно сочетать применение Фрактала® с селективным комбинированным прокинетиком Праймером® для проявления их синергического действия на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

4. Фрактал® оказывает антиноцицептивное действие — к концу 4-й недели лечения болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток с СРК-с.

5. Фрактал® устраняет симптомы дискомфорта в животе, уменьшает проявления астеноневротического синдрома у 80 % пациенток к концу лечения, что способствует расширению трудовой и социальной активности и повышению качества жизни больных СРК-с.

6. Фрактал® является средством выбора при СРК-с у пациенток с избыточ-ной массой тела (ИМТ > 30 кг/м2), у которых отмечалось прогрессирование запора, обусловленное голоданием и применением низкокалорийных диет с целью быстрого снижения веса.

Список литературы

1. Звягинцева Т.Д. и др. Синдром раздраженного кишечника: современные аспекты диагностики и лечения: Учебное пособие. — 2007. — 59 с.

2. Звягинцева Т.Д., Сергиен-ко Е.И., Мирзоева Л.А. Запор: Методические рекомендации. — Харьков, 2009. — 20 с.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Современные подходы к лечению функциональных нарушений пищеварительного тракта // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 294. — С. 7-12.

4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

5. Калинин А.В., Хазанов А.И. Синдром раздраженного кишечника // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2007. — С. 197-213.

6. Фадеенко Г.Д. Синдром раздраженного кишечника // Здоров""я України. — 2009. — № 18. — С. 58.

7. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. Абдоминальный болевой синдром: оптимальный подход к выбору лекарственного препарата // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 1(45). — С. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1421-1434.

9. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome ІІІ Process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5 — Р. 1377- 1390.

10. Longstreth G.F., Thomp-son W.G. et al. Функциональныерасстройствакишечника // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 18-29.

11. О""reilly М., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. Влияние тегасерода на трудоспособность и повсе-дневную активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающегося запором // Gastroenterology. — 2009. — № 4. — P. 9-16.

12. Литовкина М. Результаты применения препарата Tegaserod сохраняются после его отмены // Медицинский вестник. — 2006. — № 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review // Therapia. — 2006. — № 12. — С. 62-66.

14. Tsubousci T. Stimulatory Action of itopride Hydrochloride от Colonic Motor Activity in Vitro and Vivo // JPET. — 2003. — Vol. 306, № 2. — P. 787-793.

15. Thompson W.G. The road to Rome // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2007, Oct 17 (4): CD003960.

17. Ford A.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2009, Jul. — 104(7). — 1831-43.

2590 0

Агонисты серотониновых рецепторов

Антагонисты серотониновых рецепторов (кетансерин, ритансерин), действующие преимущественно на ЦНС, применяют для лечения гипертонической болезни, атеросклероза с артериальной гипертензией, заболеваний с ангиоспазмами периферических артерий - болезни Рейно и перемежающейся хромоты.

Ципрогептадин, пизотифен, празохром назначают в межприступный период мигрени.

Средства, действующие преимущественно на гладкие мышцы сосудов, в зависимости от влияния на ферментные системы (аденилатциклаза, ФДЭ) относятся к разным фармакологическим классам: производные изохинолина, имидазола (папаверин, но-шпа), производные пурина (ксантина - эуфиллин, пентоксифиллин), малого барвинка (винпоцетин, винкапан, винкатон).

Они оказывают спазмолитическое действие, однако при исходно сниженном тонусе артерий дают вазотонический, венотонический эффект. Последняя способность особенно выражена у производных пурина (ксантина). Фармакотерапевтический эффект связан также и с влиянием препаратов на текучесть крови, агрегационную способность тромбоцитов, а также с ноотропным действием.

Механизм действия нитратов связывают с образованием оксида азота («эндотелиальный расслабляющий фактор»), который в свою очередь уменьшает внутриклеточное содержание Са в гладкой мускулатуре. Дилататорный эффект нитратов больше сказывается на венах. Переполнение внутричерепной венозной системы вызывает распирающую головную боль.

Блокаторы кальциевых каналов

Гибель нейронов при отеке мозга, вызванном ишемией и гипоксией определяется не только накоплением ионов Na , но и значительным повышением внутриклеточной концентрации ионов Са. Поэтому блокаторы кальциевых каналов играют протективную роль, предупреждая гибель отечного нейрона в условиях ишемической гипоксии и отека мозга.

Традиционно более широко применяются нифедипин (особенно в быстродействующей форме - адалат), нимодипин (нимотоп), амлодипин (норваск).

Широко применяются препараты пролонгированного действия: на базе верапамила - веракард, изоптин SR 240, верогалид ЕР 240, лекоптин, финоптин, фламон; на базе дилтиазема - блокальцин 90 ретард, дильцем, кардил, этизем; на базе нифедипина - адалат SL, зенусин, кордафлекс, кордипин ретард, коринфар ретард, нифекард XL.
Все БКК применяются для лечения АГ и стенокардии. Не исключен их эффект как протекторов нейронов при ишемической гипоксии.

Наиболее частыми побочными эффектами производных дигидропиридина являются связанные с вазодилатацией прилив жара и головная боль, отек лодыжек, который лишь частично уменьшают диуретики.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

У больных с артериальной гипертензией и очаговыми поражениями мозга при лечении ИАПФ на фоне снижения системного АД мозговой кровоток увеличивается на 10%. Природный ИАПФ тепротид купирует спазм артерий мозга при субарахноидальном кровоизлиянии.

Снижение системного артериального давления и периферического сосудистого сопротивления ведет к снижению нагрузки на сердце и увеличивает сердечный выброс. ИАПФ снижают содержание альдостерона, что приводит к выведению из организма ионов натрия и задержке ионов калия. Расширяется периферическое русло, уменьшается венозный возврат крови к сердцу. Уменьшение ангиотензина II не только в плазме, но и в мышце сердца предупреждает дилатацию левого желудочка и его гипертрофию.

Группа ИАПФ включает такие препараты, как квинаприл (аккупро), лизиноприл (диротон, принивил, даприл), моэксиприл (люэкс), периндоприл (престариум, ковсрекс), рамиприл (тритаце, кориприл), трандолаприл (гоптен), фозиноприл (моноприл), цилазаприл (инхибейс, прилазид). Последние 4 препарата отличаются пролонгированным действием, для поддержания терапевтического эффекта достаточно одного приема в сутки.

Препарат периндоприл в условиях мультицентрового рандомизированного исследования [в течение 1,5-3 лет] показал способность, надежно контролируя АД, снизить число геморрагических инсультов в 2 раза.
ИАПФ применяют при артериальной гипертензии, особенно реноваскулярного генеза, при гипертоническом кризе, застойной сердечно-сосудистой недостаточности , ангиоспастической форме болезни Рейно, ДЭП с артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью.

При этих формах ИАПФ нередко более эффективны, чем симпатолитики, действующие на симпатические окончания, а-блокаторы и антагонисты кальция. При длительном лечении возможны слабость, головная боль, головокружение, протеинурия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкалиемия (особенно в сочетании с гепарином), ангионевротический отек, извращение или утрата вкусовых ощущений.

Комбинация ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, в том числе с антагонистами кальция, в-блокаторами и диуретиками, повышает их эффективность. НСПВС, особенно индометацин, снижают антигипертензивное действие ИАПФ. При внезапной отмене ИАПФ резко повышается АД (синдром отмены), вновь появляется артериальная гипертензия, повышается диастолическое АД.

Антагонисты (блокаторы) ангиотензин (AT) Н-рецепторовбло-кируют действие AT II на его рецепторы в гладкой мускулатуре артерий и купируют его вазоконстрикторный эффект. Таким образом, точкой приложения их действия оказывается последнее звено вазоконстрикторной системы ангиотензиноген-ангиотензин II. В отличие от ИАПФ они не тормозят расщепление брадикинина и других кининов и поэтому их действие не сопровождается кашлем.

В ряду этих препаратов: вальсартан (диован), ирбесартан (апра-вель), лозартан (козаар), кандесартан (атаканд), телмисартан (микардис, прайтор), эпросартан (теветен). Из побочных эффектов отмечают симптоматическую артериальную гипотензию, возможность гиперкалиемии. Необходима предосторожность при стенозе почечных артерий, при стенозе аортального и митрального клапанов, при обструктивной кардиомиопатии. Мультицентровые исследования сравнительной эффективности блокаторов Ат П-рецепто-ров не проводились.

Ингибиторы циклооксигеназы

Препараты с комплексным вазоактивным и нейрометаболическим действием. Совершенно очевидно, что вазоактивные средства, улучшающие системное и мозговое кровообращение, улучшают и обменные процессы. В тоже время ряд лекарственных средств обладает «прямым» метаболическим, ноотропным свойством. Такие препараты целесообразно называть средствами с вазоактивным и нейрометаболическим действием. Примером таких лекарств можно назвать актовегин.

Актовегин представляет собой депротеинезированный гемоде-риват крови телят. Кроме деривата содержит производные нуклеиновых кислот, электролиты и микроэлементы (натрий, кальций, фосфор, магний), аминокислоты, липиды, олигосахариды. Актовегин является мощным антигипоксантом благодаря способности активировать метаболизм глюкозы и кислорода. При этом повышается устойчивость ткани к гипоксии и стимулируется энергетический метаболизм клетки, особенно значительно в условиях ишемии и гипоксии.

Препарат рекомендуют при разных формах цереброваскулярных расстройств, при энцефалопатии разного генеза, а также больным с соматическими, хирургическими, гинекологическими, эндокринными заболеваниями и в критических состояниях.

Актовегин можно сочетать (не в одном шприце!) с другими ва-зоактивными препаратами: эуфиллином, пентоксифиллином, инстеноном. При этом общая эффективность возрастает даже в случае меньших доз каждого из сочетаемых препаратов.

К числу препаратов с метаболическим и вазоактивным действием можно отнести винпоцетин (кавинтон), циннаризин (стугерон), пентоксифиллин (трентал), дигидроэрготоксин (редергин), ницерголин (сермион), танакан, а также такой комплексный препарат, как инстенон.

Гиполипидемические средства показаны при атеросклерозе любой локализации с уровнем холестерина плазмы крови более 5 ммоль/л или холестеринаболее 3 ммоль/л. Терапия, ведущая к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина ЛПВП, замедляет прогрессирование атеросклероза и даже может способствовать его регрессу. Снижение холестерина ЛПНП на 25-35% играет большую роль в первичной и вторичной профилактике ИБС, атеросклероти-ческой дисциркуляторной энцефалопатии.

Гиполипидемическими свойствами обладают препараты разных фармакологических групп: статины - ловастатин, аторвастатин, правастатин, симвастатин; фибраты - фенофибрат, ципрофибрат; ионообменные смолы - гемфиброзил, холестирамин, а также никотиновая кислота. Выбор гиполипидемических средств и продолжительность лечения определяется кардиологом. Об эффективности судят по данным липидограмм.

Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.

Аутокоиды включают в себя гистамин.

Классификация и локализация гистаминовых рецепторов

Бетагистин

Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).

Антагонисты Н рецепторов

Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.

Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).

Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.

Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.

Серотонин

Аутокоиды включают в себя серотонин.

Классификация и локализация серотониновых рецепторов

Агонисты серотониновых рецепторов

Буспирон – частичный агонист 5НТ 1А рецепторов; используется как анксиолитик.

Агонисты 5НТ 1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин , но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).

Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ 4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).

Антагонисты серотониновых рецепторов

Ципрогептадин – антагонист 5-НТ 2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ 2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.

Эйкозаноиды

Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.

Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотрие ны .

Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.

Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.

Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.

Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).

Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.

Препараты простаноидов

Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.

Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).

Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.

Антагонисты эйкозаноидов

Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):

• а) неизбирательные ( , миндометацин., ибупрофен и др.);
• б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
• в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 ().

Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.

Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.

Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).

Оксид азота (NO)

Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:

• а) нейрональная (NOS-1),
• б) индуцибельная (NOS-2);
• в) эндотелиальная (NOS-3).

Основные эффекты NO

• вазодилатация,
• торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
• участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
• принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).

Средства, усиливающие влияние NO

Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.

Средства, усиливающие эффекты эндогенного NO

а) ингибиторы АПФ ( и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;

б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);

в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);

г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.

Вазоактивные пептиды

Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)

Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.

Брадикинин . Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству , которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).

Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).