Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей

Л.С. Страчунский В.В. Рафальский
НИИ антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академии

Выбор препарата для лечения пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) традиционно базируется на 2 основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высокой долей вероятности предсказуема: 75-90% случаев инфекции вызывает Escherichia coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители . Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь E. coli. Исходя из этих положений, эмпирическая терапия короткими курсами ко-тримоксазола, до последнего времени являлась терапией выбора острого цистита в большинстве стран мира . Приведенные выше положения, применимы и при эмпирическом выборе начальной терапии острого пиелонефрита и осложненных ИМП. Как правило, в дальнейшем, антибиотикотерапия этих форм ИМП может корректироваться после получения результатов бактериологического исследования мочи.

Антибиотикорезистентность, которая традиционно считалась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динамике антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к антибиотикам для терапии ИМП. В частности, наиболее авторитетными руководствами по терапии ИМП, не рекомендуется использовать ко-тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, если уровень резистентности E.coli к этому антибиотику превышает 10-20% . В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны, фосфомицин.

Этиология внебольничных ИМП

Существует два важных фактора влияющих на особенности этиологии и резистентности возбудителей ИМП - место возникновения инфекции и наличие осложняющих факторов. По месту возникновения ИМП принято подразделять на внебольничные (амбулаторные) и госпитальные (нозокомиальные, внутрибольничные). Первые возникают у амбулаторных пациентов вне стационаров, хотя могут быть причиной госпитализации. К госпитальным ИМП относят инфекции, развившиеся не ранее 48 после госпитализации пациентов в стационар. Этиология внебольничных ИМП достаточно хорошо изучена за последние десятилетия. Главной особенностью этих инфекций является достаточно прогнозируемый спектр возбудителей, на 85-95% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основном E.coli. Структура возбудителей нозокомиальных ИМП существенно сложнее - доля E.coli как правило значительно ниже, возрастает роль P.auroginosa, неферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков. Спектр возбудителей нозокомиальных ИМП достаточно сложно предсказать, так как он может значительно отличаться между разными городами, стационарами и даже между разными отделениями одного и того же стационара. В рамках настоящей статьи будут обсуждаться особенности этиологии и резистентности только амбулаторных ИМП.

Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии . К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудителей и высокая частота выделения резистентных бактерий, по сравнению с неосложненными ИМП . E. coli является основным возбудителем как при неосложненных, так и при осложненных ИМП. Однако, при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие как, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что основным возбудителем внебольничных ИМП в России у всех категорий пациентов является E. coli . Наибольшее этиологическое значение E.coli имеет при внебольничных ИМП у взрослых пациентов (85,9%) и несколько меньше у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно). Учитывая наибольшую этиологическую значимость E.сoli в структуре ИМП во всех изучаемых популяциях пациентов, для практики, в первую очередь, важно знать антибиотикорезистентность именно этого возбудителя.

Антибиотикорезистентность E.сoli

Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира, и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады .

Для анализа изменений резистентности уропатогенов к антибиотикам с течением времени наибольший интерес представляют эпидемиологические исследования, проводимые в Северной Америке в течение последних 10-15 лет (Рисунок 1). В США, как и большинстве стран Европы, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу. В то же время чувствительность к нитрофурантоину и фторхинолонам (ципрофлоксацин) остается высокой. Данные исследования ECO-SENS свидетельствуют о высоком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E.coli к таким антибиотикам как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистентность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой.

Рисунок 1. Динамика резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в Северной Америке, %

Исследование ECO-SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E.coli, резистентных к ко-тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6% до 14,7% в тех же странах.

Таблица 1. Резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в некоторых странах Европы, данные исследования ECO-SENS, %

Страна	Ампициллин	Ко-тримоксазол	Ципрофлоксацин	Нитрофурантоин	Фосфомицин
Бельгия	30,7	14,6	2,9	0,7	0,7
Франция	27,6	15,1	2,0	1,0	1,0
Германия	29	21	2,2	0,7	0
Нидерланды	28,7	10,3	2,1	1,0	0,5
Норвегия	23,8	11,3	0	0	1,2
Испания	53,9	25,7	14,7	4,2	0,5
Великобритания	37,2	12,2	0,6	0	0
По всем странам в среднем	29,8	14,8	2,3	1,2	0,7

В связи с существованием региональных отличий в уровне антибиотикорезистентности, крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России. Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным антибиотикам применяемых для терапии ИМП: ампициллину, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефотаксиму, ципрофлоксацину, фосфомицину.

При анализе данных по устойчивости у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (взрослые, беременные женщины, дети), были выявлены сходные закономерности (Таблица 2). Наиболее активным препаратом во всех популяциях пациентов с внебольничными ИМП явился фосфомицин - не выявлено ни одного резистентного к данному антибиотику штамма E.coli. Также достаточно высокой активностью обладали ко-амоксиклав, цефалоспорины II-III, фторхинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli определялся к таким антибиотикам как ампициллин (амоксициллин) - частота выявления устойчивых штаммов от 31,6 до 51,5% и ко-тримоксазолу от 14,5 % до 35,5%.

Таблица 2. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, %

Антибиотик	Категория пациентов
	Беременные с ИМП, n=117	ИМП у взрослых, n=428	ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин)	31,6	37,1	51,5
Амоксициллин/клавуланат	3,4	2,6	3,9
Цефуроксим	3,4	2,4	3,9
Ко-тримоксазол	14,5	21	35,5
Нитрофурантоин	4,3	1,2	-
Налидиксовая к-та	-	6,9	7
Ципрофлоксацин	-	4,3	-
Фосфомицин	0	0	0
Нитроксолин	-	92,91	-

1 - частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные+умереннорезистентные)

β-лактамы

Высокая резистентность возбудителей ИМП к β-лактамам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E.coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения . В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах . Устойчивость E.coli, выделенной от пациентов с ИМП в России составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Несколько меньше данных накоплено по резистентности возбудителей ИМП к ингибиторзащищенным аминопенициллинам, в том числе к амоксициллину/клавуланату. В целом чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако, несмотря на относительной невысокий уровень резистентности (2,6-3,9%), в России выделяется достаточно много штаммов с промежуточной чувствительностью к этому антибиотику - 12,5-13% (Рисунок 2), в связи с этим, клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой. Большинство (>80%) энтерококков, выделенных от пациентов с ИМП в России чувствительны к ампициллину.

Рисунок 2. Распределение МПК амоксициллина/клавуланата для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации)

Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)

До 1990 гг резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% . Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тенденцию к росту резистентности уропатогенной E coli к ко-тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде .

В России резистентность E coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрослых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.

Одним из объяснений роста резистентности возбудителей ИМП к ко-тримоксазолу, является увеличение применения этого препарата для терапии и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ инфицированных пациентов в последнее десятилетие . Однако, в России, где также отмечается высокий уровень резистентности к этому антибиотику, его использование у ВИЧ инфицированных не получило такого распространения, как в США или Европе. На наш взгляд, объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко-тримоксазолу может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях. Кроме того, ко-тримоксазол в России отпускается безрецептурно и часто применяется населением самостоятельно без каких-либо объективных показаний .

Нефторированные (ранние, примитивные) хинолоны

В связи с разработкой более совершенных препаратов - фторхинолонов, интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время, незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. По данным исследований, выполненных в Европе, до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте . В ряде городов Российской Федерации, например в Санкт-Петербурге, резистентность E.coli к хинолонам достигает 16-17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.

Фторхинолоны

Фторхинолоны, наряду с фосфомицином, являются препаратами, эффективность которых не уступает ко-тримоксазолу при терапии неосложненных ИМП короткими курсами. Фторхинолоны применяются в случае аллергии к ко-тримоксазолу или в тех регионах, где устойчивость к ко-тримоксазолу превышает 10-20%. Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхонолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистености с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. . В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15% (Таблица 1). В России уровень резистености к фторхинолонам (ципрофлоксацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3% (Таблица 2).

Фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении других грам(-) возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбудителей для амбулаторных ИМП невелика. S saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы .

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее, уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E.coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% . По нашим данным, в России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому, для развития резистентности, у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей - нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек. Поэтому этот антибиотик показан только при остром неосложненном цистите.

Уровень резистентности других грам(-) уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli . Нитрофурантоин остается активным и в отношении грам(+) возбудителей ИМП, например S. saprophyticus и энтерококков, включая ванкомицинрезистентные штаммы.

Нитроксолин

Нитроксолин - устаревший антисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Соответственно, исследования по изучению резистентности уропатогенов к этому препарату не проводятся. Критерии интерпретации чувствительности микроорганизмов к нитроксолину не пересматриваются уже более 15 лет. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% штаммов E.coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из гистограммы распределения МКП (Рисунок 3), даже при неосложненных ИМП практически вся популяция E.coli находится в зоне промежуточной резистентности к нитроксолину, что свидетельствует о низкой микробиологической активности препарата и несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.

Рисунок 3. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации), Россия, 2000-01 гг.

Фосфомицин

Фосфомицина трометамол - один из новых антимикробных препаратов, разработанных для терапии ИМП, в первую очередь - острого неосложненного цистита. Фосфомицин - единственный препарат, который обладает достаточно высокой эффективность при терапии острого цистита одной дозой. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам(-) и грам(+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей ИМП, включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к этому антибиотику.

В Европе, несмотря на широкое применение препарата, резистентность к нему очень низкая и колеблется от 0 до 1,5% . Подобно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою активность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Было показано, что 100% фторхинолон-резистентных уропатогенных E. coli чувствительны к фосфомицину . Вероятно, такая особенность фосфомицина объясняется наличием нескольких механизмов действия. Благодаря уникальному механизму действия фосфомицина, практически не встречается перекрестная резистентность с другими антибиотиками.

По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, ARMID, ARIMB), не выявлено штаммов E.coli, резистентных к фосфомицину (Таблица 2). Данные полученные в России вполне согласуются с данными, полученными в крупных зарубежных многоцентровых микробиологических исследованиях, таких, как ECO-SENS , свидетельствующие о крайне низкой (0-1%) частоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.

Влияние антибиотикорезистентности на эффективность терапии ИМП

Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.

До настоящего времени существовал некоторые сомнения относительно влияния резистентности уропатогенов, выявляемой in vitro на клиническую и микробиологическую эффективность антибиотикотерапии ИМП, так как известно, что уроантисептики, создают достаточно высокие концентрации в моче. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности ко-тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.

Оказалось, что МПК для большинства штаммов E coli, резистентных к ко-тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче . Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК и МПК 90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (Рисунок 4). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко-тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК 90 штаммов E.coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фосфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК 90 в 31 и 19 раз, соответственно. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций достаточных для эрадикации возбудителя.

Рисунок 4. МПК 90 (по данным исследования UTIAP-2, Россия, 2000-01 гг) и пиковые концентрации антибиотиков в моче . Значения МПК 90 представлены столбиками, соответствующие пиковые концентрации антибиотиков - пунктирными линиями.

Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, где профиль антибиотикорезистентности во много сходен с Россией, анализировали клиническую и микробиологическую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом (ОНЦ) в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу . Всем пациенткам до начала терапии проводили микробиологическое исследование мочи, а выделенные возбудители тестировали на чувствительность к антибиотикам, в том числе и ко-тримоксазолу. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае ОНЦ, вызванного чувствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (Рисунок 5). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны и только в 42%, если резистентны.

Аналогичные данные были получены при изучении пациентов с острым пиелонефритом (Рисунок 6) . В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внебольничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо ко-тримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности, оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).

Рисунок 5. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии ОНЦ ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Рисунок 6. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии пиелонефрита ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Таким образом, в настоящее время накоплены убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая, и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.

Факторы риска антибиотикорезистентности возбудителей ИМП

Учитывая, что в случае ИМП, вызванных резистентными штаммами эффективность терапии может существенно снижаться, для врача важно иметь представление о факторах, прогнозирующих случаи инфекции, вызванной резистентными к тем или иным антибиотикам уропатогенами.

Наиболее детально изучены факторы риска развития ИМП, вызванных уропатогенами, резистентными к ко-тримоксазолу. В нескольких исследованиях , выполненных по типу случай-контроль, были проанализированы предполагаемые факторы риска выделения резистентного возбудителя ИМП (Таблица 3).

Таблица 3. Факторы риска развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу уропатогенами

Оказалось, что шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями, был в 5,1 раз выше у женщин, получавших ко-тримоксазол по поводу текущего эпизода ИМП или в течение 3 месяцев до этого эпизода. Соответственно, шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики, в 3,1 раза выше при наличии диабета, и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций. Возраст, предшествующие эпизоды ИМП, онкологические заболевания, хроническая неврологическая патология не были достоверно связаны с повышением риска антибиотикорезистентности к ко-тримоксазолу.

При более детальном анализе оказалось, что при исключении влияния предшествующих госпитализаций, диабет не является независимым фактором риска антибиотикорезистентности. Предполагается, что более частое выделение резистентных уропатогенов у пациентов страдающих диабетом может быть связано с более высокой частотой госпитализаций.

Заключение

Таким образом, основным возбудителем амбулаторных ИМП является E.coli. Рост резистентности этого возбудителя обуславливает снижение эффективности антибиотикотерапии, поэтому данные по изучению устойчивости E.coli к антибиотикам лежат в основе современной концепции выбора препаратов для терапии ИМП. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E.coli к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать, в первую очередь, антибиотики с высокой микробиологической активностью - фосфомицин и фторхинолоны.

Литература

1. Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113 (1A): 29S-34S
2. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745-58.
3. Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999;281: 736-738.
4. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
5. Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. Antibiotic resistance in bacterial urinary tract infections, 1991 to 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
6. Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al., for the Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576-588.
7. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(2) :243-59.
8. Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
9. Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
10. Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples. J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 841-843.
11. Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of acute cystitis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
12. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-594.
13. Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates from outpatients: comparison of the activities of trimethoprim- sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. The Canadian Urinary Isolate Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
14. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
15. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
16. Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
17. Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. High-level trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in community-acquired urinary tract gram-negative isolates. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA, September 24-27, 1998.
18. McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
19. Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
20. Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: a review. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
21. Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women.. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
22. Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. Pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in healthy elderly and young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(10): 2098-101.
23. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
24. Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
25. Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. Antibiotic drug prescription in community-acquired urinary tract infection: a Russian multicenter pharmacoepidemiological survey // 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003.- Abs. SA 113.- P. 4.
26. Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
27. Ungheri D., Albini E., Belluco G. In-vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
28. Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect Med, 2001; 18: 153-162.
29. Nicolle L. A Practical Guide to Antimicrobial Management of Complicated Urinary Tract Infection. Drugs Aging, 2001; 18: 243-254.
30. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 10-16.
31. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Целью антимикробной терапии является достижение эффективной концентрации соответствующего лекарственного вещества в очаге (у ворот) инфекции и в то же время исключение возможности накапливания препарата в токсических дозах. При проведении курса противомикробной терапии врач должен принять несколько решений (табл. 1),

учитывающих различные особенности микроорганизмов, лекарственных веществ и организма пациента (табл. 2).

 Будьте осторожны при назначении курса антимикробной терапии
Характерной ошибкой является использование антимикробных средств при отсутствии инфекции. Необоснованное использование противомикробных препаратов не рекомендуется по нескольким причинам, в том числе из-за опасности суперинфекции, развития резистентных микроорганизмов, стоимости, неудобства и увеличения опасности накапливания препарата в токсических дозах в организме реципиента. Для обнаружения источника инфекции необходимо провести тщательное обследование пациента. Несмотря на то, что инфекции полости рта, дыхательных, мочевыводящих путей и кожи можно легко установить, инфекции, вызывающие бактериемию и желудочно-кишечные заболевания, могут развиваться менее заметно. Высокая температура, воспаление, клинические симптомы или патологии, характерные для нарушения функций внутренних органов, или структурные изменения, выявленные рентгенографией или другими методами получения изображения (визуализации), могут служить лишь косвенными доказательствами наличия инфекции. Для подтверждения присутствия бактерий можно использовать методы цитологии, анализа культуры микроорганизмов, а также анализ на грамотрицательные или грамположителные микроорганизмы, однако для точной диагностики инфекции в большинстве случаев необходима дополнительная информация.

 Необходимость воздействия на конкретный организм
Выбор антимикробных лекарственных веществ даже для простых инфекций необходимо производить на основе предполагаемых или известных данных о виде инфицирующего микроорганизма. Безусловно, лекарственное средство широкого спектра действия можно выбрать эмпирическим путем. Однако при выборе препарата необходимо руководствоваться ожидаемой эффективностью его воздействия на предполагаемый инфекционный микроорганизм. Необходимость более точной идентификации бактерий возрастает в случае хронической или рецидивирующей инфекции, а также в том случае, если инфекция связана с высокой опасностью заболеваемости или летального исхода. Часто выбор метода антимикробной терапии легко сделать эмпирическим путем на основании источника инфекции, поскольку некоторые бактерии чаще находятся в определенных системах органов тела. Например, мочеполовые пути часто инфицируются грамотрицательными аэробными микроорганизмами, а инфекционные заболевания органов брюшной полости, как правило, на первом этапе вызывают грамотрицательные аэробы, а затем анаэробные микроорганизмы. У пациентов с гранулоцитопенией или сниженным иммунитетом более высока вероятность инфицирования аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы часто являются отражением нормальной бактериальной флоры очагов заражения, например Escheria coli , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus aureus. На организм пациентов, находящихся в особенно критическом состоянии, МОГУТ оказыватьТюздСйств имикроорганизмы из пищеварительного тракта или нозокомиальные организмы, часто обладающие резистентностью, для эффективного воздействия на которые требуются более дорогие и потенциальные токсичные лекарственные вещества.

Правильно произведенный сбор тканей, подвергшихся анализу на грамотрицательные или грамположительные микроорганизмы, часто имеет значение для выбора метода антимикробной терапии. Анализ одного вида бактерий часто свидетельствует о необходимости проведения антибиотикотерапии. В то же время изоляция нескольких видов бактерий может означать заражение пробы, образующей колонии микрофлоры, или полимикробную инфекцию. Важную роль играет различие между грамположительными и грамотрицательными бактериями. Липополисахаридная оболочка (LPS) грамотрицательных бактерий может защищать их от воздействия защитных сил организма, препятствовать прохождению лекарственных веществ в организме, а также являться источником эндотоксинов, от которых зависит заболеваемость и смертность, связанные с заражениями, вызванными грамотрицательными организмами. Если вид патогенного микроорганизма точно не установлен, для проведения эмпирической терапии следует использовать антимикробные средства широкого спектра или комбинированные средства с незначительной вероятностью проявления резистентности и токсичности. Важную также установить различие между аэробными и анаэробными бактериями, поскольку анаэробы обладают присущей им резистентностью ко многим противомикробным средствам. Кроме тот, янаяррбцяя среда может оказать отрицательное влияние на антимикробную эффективность и воздействие защитных сил организма, в особенности в случае применения бактериостатических лекарственных препаратов.

Не забывайте о данных исследования бактериальной культуры и противомикробной чувствительности при сложных инфекциях
Бактериальное культивирование и определение чувствительности к антибиотикам имеет особое значение в случае, если инфицирующий микроорганизм обладает резистентностью по отношению к используемым противомикробным средствам, когда требуется изменение дозировки лекарственного вещества или в случае доступности менее дорогого препарата, обладающего такой же эффективностью. Особо важное значение бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам имеет для животных, недавно прошедших курс лечения антимикробными средствами. Даже при немедленном начале курса противомикробной терапии бактериальное культивирование и определение чувствительности может иметь решающее значение для успеха лечения. Например, в 35% случаев после культивирования и определения чувствительности вносятся соответствующие изменения в предварительно определенный курс противомикробной терапии критически больных животных.

Бактериальное куливирование и чувствительность к антибиотикам не только позволяют идентифицировать инфицирующие организмы, но и предоставляют конкретные данные относительно эффективности лекарственных препаратов. Обычно используются два метода бактериального культивирования: дисковая диффузия и разведение в пробирке. Каждый метод исследования дает различную информацию. Дисковая диффузия является полуколичественным методом определения особенностей чувствителыгости Концентрация лекарственного вещества в агаре вокруг диска примерно пропорциональна концентрации препарата в сыворотке пациента при введении лекарства в рекомендованный (указанной на этикетке) лозе. Однако относительную чувствительность бактерий к воздействию лекарственных веществ невозможно определйть при помощи этого метода. В то женремя метод разведения в пробирке позволяет получить количественные данные об объеме лекарственного вещества, необходимого для угнетения роста бактерий.

Анализ способности бактерий размножаться и расти на средах, содержащих уменьшающуюся концентрацию лекарственного вещества, позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика (МИК), угнетающую роль бактерий in vitro (таблица 3). Величина этой дозы определяет выбор лекарственного вещества, способного достигнуть аналогичных значений концентрации in vivo, и является основой для сравнения относительной чувствительности организма по отношению к другим лекарственным средствам. Считается, что для обеспечения эффективности воздействия концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции должна быть по меньшей мере равной значению минимальной ингибирующей концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация лекарственного вещества в плазме обычно должна быть более высокой для обеспечения адекватной его концентрации в тканях. Однако неоправданное увеличение доз противомикробных препаратов с целью достижения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий определенного вида in vitro, может привести к накопленйю препарата в организме реципиента в токсичных дозах.

«Критической МИК» для конкретного лекарственного вещества является наибольшая достаточно безопасная концентрация препарата, которую можно достигнуть при помощи клинически приемлемой дозы и способа применения препарата (см. таблицу 3). МИК зависит от конкретного вида бактериальной культуры и конкретного вида лекарственного вещества. В тоже время критическая МИК является специфической для конкретного реципиента и конкретного лекарственного вещества. Таким образом, критическая МИК будет одинаковой для любого организма (см. таблицу 3). Критическое значение концентрации для конкретного организма может отличаться в зависимости от вида животного (из-за различий в чувствительности или в характере распределения лекарственного средства) и конкретной лаборатории. Необходимо обратиться в лабораторию, предоставляющую данные относительно методов культивирования и чувствительности к антибиотикам, с целью получения критических значений, используемых в ходе проводимых там исследований.

На основании данных о разведении в пробирке бактерии относят к чувствительным (S) к конкретному лекарственному веществу, если МИК значительно ниже критического значения этого показателя. Рост патогенных микроорганизмов со средним (MS) или промежуточным (IS)значением чувствительности угнетается при концентрации препарата, приближающейся к критическому значению МИК. Такие бактерии могут вызывать отрицательные реакции организма пациента или никак не воздействовать на него. МИК для резистентных (R) бактерий превышает критическое значение минимальной дозы. Эффективное значение концентрации в организме пациента такого препарата, воздействующего на определенный микроорганизм, вряд ли будет достигнуто. В таких случаях опасность кумуляции лекарственного вещества в токсических дозах может также перевесить потенциальную выгоду от применения терапии. Критическое значение минимальной дозы антибиотиков нового поколения, угнетающих рост бактерий, в некоторых случаях труднее определить в связи с переходом на профессиональную гибкую маркировку диапазонов дозировки.Лекарственные вещества необходимо выбирать таким образом, чтобы при их применении в соответствии со схемой, препятствующей накоплению вещества в токсических дозах, можно было достигнуть предельной концентрации лекарственного вещества в плазме, существенно превышающей МИК. Многие бактерии будут чувствительны к воздействию определенного лекарственного вещества при концентрациях намного ниже критического значения минимальной дозы. Разницу между критическим значением и собственным значением МИК можно использовать для сравнения относительной эффективности различных антимикробных препаратов. Например, для амикацина критическое значение составляет 32 мкг/мл, поэтому Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл имеет относительно большую чувствительность к амикацину, чем Е. coli со значением МИК 16 мкг/мл. Оба вида должны считаться чувствительными (хотя второй вид можно рассматривать как имеющий среднюю чувствительность), однако рост бактерий первого вида, по-видимому, угнетается в большей степени. Если тот же самый вид Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл по отношению к амоксицилину имеет значение МИК 16 мкг/мл (при критическом значении 32 мкг/мл), то, по-видимому, росту этого микроорганизма будет легче воспрепятствовать путем применения амикацина, а не амоксицилина, поскольку значение МИК амикацина дальше отстоит от своего критического значения МИК, чем значение МИК амоксициллина. Несмотря на то, что различия между значениями МИК для конкретного вида бактерий и конкретного лекарственного вещества (16 или 32) могут казаться достаточно большими (в особенности в контексте предельной концентрации лекарственного вещества в плазме), такое отличие соответствует только одному раствору в пробирке. Это является примером опасности переоценки данных о чувствительности. Если значение МИК определенного организма находится достаточно близко к критическому значению, то в силу возможных расхождений в интерпретации данному микроорганизму может в одной лаборатории быть присвоена степень чувствительности «S» или «MS», а в другой - «R». Такие возможные расхождения в оценке являются одной из причин, по которой следует избегать использования лекарственных веществ, в отношении которых определенный организм обладает чувствительностью «MS» (или если значение МИК близко к критическому), за исключением случаев, если концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции может намного превышать значение МИК, определенное при анализе in vitro. Наглядным примером может быть использование лекарственных веществ, выводимых почками, для лечения инфекции мочевыводящих путей или использование лекарственных веществ, выводимых с желчью, для лечения инфекции желчных путей. Накопление определенных лекарственных веществ лейкоцитами (фторхинолоны, макролиды) может также привести к концентрации препарата в тканях, значительной превышающей МИК (или критическое значение МИК), несмотря на более низкую концентрацию в плазме.

МИК бактерий может изменяться при последующих инфекциях, вызванных бактерией того же самого вида, а также способна изменяться в самом процессе инфекционного заболевания. Увеличение значения МИК может просто отражать различный подход к оценке результатов анализа (в особенности если различия выявляются только при разведении в пробирке), однако может также считаться следствием выработки резистентности по отношению к определенному лекарственному веществу. В таких случаях курс антимикробной терапии может быть изменен за счет использования дополнительного препарата или перехода на новый, более эффективный препарат. При полимикробных инфекциях значение МИК определенного лекарственного вещества, вероятно, будет разным для каждой инфицирующей бактерии. Считается, что легче воспрепятствовать росту бактерий с низким значением МИК по отношению к определенному лекарственному веществу, чем росту микроорганизма с более высоким значением МИК по отношению к тому же самому лекарственному веществу.

 Необходимость локализации очага инфекции
Период полувыведения многих антимикробных средств намного короче, чем интервал между их введением (например, 2-часовой период полувыведения для аминогликозидов, вводимых с интервалом в 12-24 часа). В результате концентрация лекарственного вещества в плазме или в очаге инфекции может быть намного ниже значения МИК и его нельзя будет обнаружить в течение определенного времени между приемами препарата. К счастью, этот самый низкий уровень концентрации лекарственного вещества может и не снизить эффективность его воздействия на микроорганизмы. Продолжение воздействия на микроорганизмы определенного антибактериального средства после непродолжительной экспозиции (или отсутствия заметной концентрации препарата) называется постантибиоттеским действием (ПАД). Постантибиотическое действие имеет терапевтически важное значение для некоторых антибиотиков, применяемых против определенных организмов. Различные лекарственные вещества имеют разную продолжительность ПАД на бактерии. Для некоторых бактерий продолжительность ПАД зависит от отношения между предельной концентрацией лекарственного вещества в плазме и минимальной дозой антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro. Например, ПАД аминогликозидов максимально увеличивается при большом коэффициенте угнетения (по-видимому, наилучшим способом определения коэффициента является соотношение концентрации лекарственного вещества в плазме и МИК), а также за счет значительного интервала между приемами лекарственного средства. С другой стороны, эффективность многих антимикробных бета-лактамных препаратов увеличивается при постоянном их применении или сокращении интервалов между введением доз, что приводит к превышению значения концентрации лекарственного вещества в плазме над значением МИК в течение большей части интервала между приемами лекарственного средства. ПАД может изменять интервал между приемами некоторых антибиотиков. По-видимому, интервал между приемами лекарственного средства должен быть равен времени, в течение которого значение концентрации лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК, к которому следует прибавить продолжительность постантибиотического действия. ПАД может не наблюдаться при использовании некоторых лекарственных препаратов, присутствии определенных видов бактерий или, например, при лечении некоторых пациентов с пониженным иммунитетом.

Отношение между концентрацией лекарственного вещества в плазме, МИК и терапевтической эффективностью (а также постантибиотическим действием) зависит от свойств лекарственного вещества. Это видно на примере сравнения бета-лактамных антимикробных препаратов и аминогликозидов. Эффективнрсть аминогликозидов зависит от дозы (то есть увеличивается при максимизации коэффициента угнетения), а эффективность бета-лактамных антимикробных препаратов зависит от времени (то есть увеличивается, если концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК в течение большей части интерваламежду приемами препарата). Таким образом.применение слишком малой дозы особенно вредно при использовании аминогликозидов. В тоже время, при использовании бета-лактамных антимикробных препаратов следует избегать увеличения интервала между приемами лекарственного средства. Оптимальное соотношение концентрации лёкарственного вещества в плазме, МИК, а также параметра, позволяющего с наибольшей точностью предсказывать эффективность противомикробного воздействия (например, пиковое значение концентрации лекарственного вещества в плазме; значения, не выходящие за пределы кривой зависимости концентрации препарата от времени; продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК) окончательно не определено для всех антибиотиков. Эффективность фторированных хинолонов (фторхинолонов), по-видимому, зависит от дозы, хотя может также зависеть от времени (см. следующую статью).

Соотношение между МИК и концентрацией лекарственного вещества в плазме может также служить критерием для понимания различия между бактериостатическими и бактерицидными лекарственными веществами. Микроорганизмы, рост которых только угнетается бактериостатическими лекарственными веществами, должны уничтожаться иммунной системой организма. В отличие от них, микроорганизмы, подвергаемые воздействию бактерицидныхпрепаратов, уничтожаются этими препаратами. Для ликвидации очагов инфекции в организме пациентов с иммунодефицитом, а также, в особенности, с гранулоцитопенией, требуются бактерицидные лекарственные вещества. Эффективность терапии инфекционных заболеваний пациентов с ослабленным иммунитетом также зависит от бактерицидной активности антибиотика. Это относится к септицемии, менингиту, эндокардиту клапанов и остеомиелиту. МИК очень близка к концентрации, необходимой для уничтожения микроорганизма. Однако различия между бактерицидными и бактериостатическими лекарственными веществами зависят от концентрации, воздействующей на бактерии. Бактерицидное лекарственное средство может легко утратить свою эффективность воздействия на микроорганизмы, если в очаге инфекции не будет обеспечена концентрация, достаточная для уничтожения бактерий. В то же время, если лекарственные вещества сконцентрированы в тканях (например, мочевыводящих путях и предстательной железе), в некоторых случаях даже статическое лекарственное средствоможет стать бактерицидным.

Необходимо учитывать факторы, уменьшающие концентрацию активного лекарственного вещества в очаге инфекции. В большинстве случаев намеченная концентрация лекарственного вещества в плазме равна значению МИК этого вещества, умноженному на «терапевтический коэффициент», составляющий от 4 до 10. Более высокое значение коэффициента следует использовать при лечении пациентов со сниженным иммунитетом, воздействии на особенно вирулентные микроорганизмы, при серьезных инфекциях или инфекциях, связанных с особенностями организма пациента, снижающих проницаемость инфекции или эффективность воздействия на нее у ворот инфекции. Более высокие значения коэффициента следует также использовать при воздействии на инфекции в тканях, проникновение в которые обычно затруднено (то есть отношение концентрации лекарственного вещества в тканях к его концентрации в плазме не превышает 0,75). В большинстве случаев при умножении значения МИК на величину терапевтического коэффициента концентрация лекарственного вещества в плазме должна быть ниже критического значения МИК для данной бактерии, чтобы избежать накопления лекарственного вещества в токсических дозах

Таким образом, чем ближе значение МИК для определенной бактерии к критическому значению МИК для лекарственного вещества, тем меньше вероятность ошибки. При приближении значения МИК к критическому для сохранения величины терапевтического коэффициента необходимо увеличивать рекомендованную дозу лекарственного вещества. К счастью, большинство антибиотиков достаточно безопасны, и при воздействии на инфекции, вызванные микроорганизмами с высоким значением МИК, дозу можно увеличивать выше критического значения (то есть выходить за пределы указанной на этикетке дозы).

Несмотря на достижение намеченной концентрации лекарственного вещества в плазме курс лечения может не дать желаемого результата в случае, если состояние организма пациента уменьшает концентрацию активного лекарственного вещества у ворот инфекции. Изменение состояния пациента может повлиять на распределение лекарственного вещества в организме, в результате чего концентрация препарата в плазме будет меньше предполагаемого значения. Степень распределения лекарственного вещества зависит от состояния полостей, заполненных жидкостью, которое изменяется в соотаетствйи с возрастом, видом животного и состоянием водного баланса. Поступление лекарственного вещества в намеченные органы может сильно изменяться в зависимости от реакций сердечно-сосудистой системы, в особенности вследствие шока или отеков.

При лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, необходимо учитывать факторы, воздействующие на процесс выведения антибиотиков. Изменения клубочковой фильтрации приводят к параллельным изменениям процесса вывода лекарственных веществ через почки. При дисфункции почек для уменьшения дозировки или увеличения интервалов между приемами потенциально токсических лекарственных препаратов необходимо использовать определенные концентрации креатинина в сыворотке. Точно так же при серьезных изменениях функции печени может быть показан выбор антибиотиков, активизация или выведение которых не зависит от функции печени.

На эффективность действия лекарственных средств у ворот инфекции могут воздействовать также и другие факторы, находящиеся в зависимости от состояния пациента. Отложение волокнистой ткани в инфицированном месте уменьшает возможность проникновения лекарственного средства. Микросреда может значительно снизить активность антимикробного средства (таблица 4). Например, гнойный экссудат, типичными свойствами которого является кислотность, гиперосмотичностьи кислородная недостаточность, снижает эффективность многих антибиотиков. I йпоксйческая среда может также ослабить фагоцитарную защиту организма. Гемоглобин и продукты воспаления могут вступать с антибиотиками в реакцию связывания. Некоторые антибактериальные средства угнетают нейтрофильную функцию. Эффективность антибиотиков может также снижаться вследствие особенностей организма пациента, изменяющих механизм действия лекарственного вещества. Например, бета-лактамные антибиотики становятся менее эффективными в гипертонической среде (среде с повышенным осмотическим давлением). Их можно обнаружить в медуллярной интерстициальной ткани или продуктах воспалительного процесса.

Не все факторы, зависящие от состояния организма пациента, оказывают отрицательное воздействие на эффективность антибиотиков. Например, вочаге воспаления лейкоциты могут концентрировать некоторые антибиотики (включая макролиды, линкозамиды и фторхинолоны) более чем в 20 раз активнее, чемплазмайли окружающие жидкости.

Таким образом, лекарственные вещества, достигающие только бактериостической концентрации в плазме, могут стать бактерицидными внутри клеток и, в особенности, в отношении некоторых внутриклеточных патогенных микроорганизмов, за исключением случаев, когда лекарственное вещество изолировано в субклеточных органеллах.

При выборе антибиотика обращайте внимание на особенности его распределения в организме
Большинство противомикробных препаратов хорошо распределяются во внеклеточных жидкостях. Заметным исключением являются головной мозг, предстательная железа й глаза. Растворимые в воде лекарственные вещества (c объемом распределения, как правило, менее 0,3 л/кг) обычно распределяются только во внеклеточной жидкости. В то же время жирорастворимые лекарственные вещества (с объемом распределения, как правило, равным или превышающим 0,6 л/кг) проникают сквозь липидные мембраны и таким образомcf большей вероятностью могут распределиться по всей жидкости тела. Для мочеполовых путей самцов в этом отношении характерны две диаметрально противоположных особенности. Если лекарственное вещество выводится в активной форме вместе с мочой, это не порождает никаких проблем. Однако проникнуть в почки и предстательную железу более трудно. Для воздействия на инфекщшдщражающие ткани, а также на инфекции, связанные с выраженной реакцией ткани или вызванные внутриклеточными микроорганизмами, следует использовать жирорастворимые антибиотики.

Распределение аминогликозидов и большинства бета-лактамных антибактериальных средств ограничено внеклеточной жидкостью. В отличие от этих веществ, фторхинолоны и комбинации триметоприма - сульфонамида распределяются по всем тканям тела, включая предстательную железу и глаза. Одним из наиболее труднопреодолимых препятствий в процессе распределения лекарственного вещества является гематоэнцефалический барьёр, поскольку он предотвращает проникновение антибиотиков в центральную нервную систему и также активно или разрушает некоторые лекарственные вещества(некоторые цефалоспорины). Имипенем, сочетание триметопримасульфонамида, а также фторхинолоны могут образовывать бактерицидные концентрации в отношений некоторых инфекций центральной нервной системы, а хлорамфеникол способен достигать бактериостатической концентрации в отношении других инфекнйй.

Необходимо также принимать во внимание особенности проникновения лекарственного вещества в бактерии. Грамотрицательные микроорганизмы скрыты в стенках клеток под несколькими слоями различных структур. Белки, скрытые во внешней мембране и известные под названием поринов или протеинов внешней мембраны, образуют каналы, по которым могут проникать небольшие молекулы (включая лекарственные вещества). В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные вещества могут в различной степени пассивно диффундировать сквозь стенки клеток, а водорастворимые лекарственные вещества (например, бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды) попадают в эти микроорганизмы главным образом через порины. Различный размер поринов оказывает влияние на резистентность микроорганизмов воздействию антибиотиков. Например, Pseudomonas spp. имеют очень маленькие порины, что делает их недоступными для проникновения многих видов лекарственных веществ.

И, наконец, определенное значение может иметь степень связывания лекарственного вещества с белками. Лекарственные вещества, связанные с белками, не распределяются в тканях, а у ворот инфекции они могут вновь вступить в реакцию связывания с белками очага воспаления.

 Не допускайте формирования устойчивости к воздействию антибиотиков
Из-за устойчивости бактерий к воздействию противомикробных препаратов терапия часто не дает положительного результата. Способность бактерий к выработке резистентности по отношению к противомикробным средствам зависит от вида и штамма. Резистентность может быть врожденной или приобретенной. Аминогликозиды неэффективны по отношению к анаэробным организмам, потому что лекарственное вещество должно активно транспортироваться внутрь клетки (этот процесс зависит от кислорода). Приобретенная устойчивость часто формируется в течение курса терапии. Причиной может быть случайная мутация или перенос генетического материала между микроорганизмами - обычно через плазмиды. Вызванная мутацией устойчивость, как правило, вырабатывается медленно и часто сопровождается другими изменениями, вследствие которых организм становится менее жизнеспособным, то есть увеличивается вероятность его уничтожения другими лекарственными веществами. С другой стороны, устойчивость, выработанная посредством плазмидов, имеет большое клиническое значение. Выработанная посредством плазмидов устойчивость грамотрицательных бактерий является обычным явлением, может развиваться быстро и передаваться от вида к виду. Разовый перенос плазмидами генетического материала может вызвать устойчивость к нескольким антибиотикам (до 7 антибиотиков).

Механизм бактериальной резистентности имеет различную природу и может включать:

1. изменение в структуре стен клеток, в белках (белки, связывающие пенициллин) или в ферментах;
2. формирование ферментов, уничтожающих антибиотики (бета-лактамазы уничтожают пенициллин)
3. изменения во внутриклеточных транспортных белках (тетрациклины), метаболических путях (сульфонамиды) или местах связывания антибиотиков (для аминогликозидов - на рибосомах).

Бактерии часто реагируют на противомикробное средство при помощи одного или нескольких из этих механизмов. Был установлен факт уменьшения эффективности антибиотиков, которые традиционно считались очень действенными при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами. Это подчеркивает значение устойчивости по отношению к противомикробным препаратам. Особенно важную роль играет устойчивость выработанная посредством плазмидов, поскольку она быстро формируется и может передаваться другим видам микроорганизмов.

В интересах пациента, врача и общества следовать соответствующим методикам с целью уменьшения устойчивости к антибиотикам. Даже если вызванная плазмидами устойчивость к определенному антибиотику (например, энрофлоксацин) наблюдалась нечасто, она может сформироваться в течение нескольких десятков лет. Необходимо выяснить, использовались ли в последнее время антибиотики для лечения пациента. Развитие инфекционных болезней, несмотря на применявшуюся или применяемую противомикробную терапию, позволяет сделать вывод о том, что инфицирующий микроорганизм обладает устойчивостью к использованию антибиотиков. Предшествовавшая антимикробная терапия может изменить особенности резистентности группы микроорганизмов к ряду лекарственных веществ, даже если они до этого не применялись. По-видимому, наиболее эффективным способом уменьшения опасности формирования резистентности является выбор лекарственного вещества на основании информации о бактериальной культуре и чувствительности к антибиотикам. Однако в течение курса антимикробной терапии может развиться и вторичная устойчивость. Последующие анализы бактериальной культуры и чувствительности к антибиотикам во многих случаях позволяют обнаружить устойчивость микроорганизмов, если пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками. При сложных инфекциях клиницист должен воспользоваться методами, разработанными фармацевтическими фирмами для уменьшения резистентности.

Например, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам удавалось снижать за счет:

1. синтеза более мелких молекул, способных проникать в небольшие порины (например, пенициллины расширенного спектра действия, тикарциллин и пиперациллин);
2. «защиты» антибиотика от бета-лактамазы (например, добавление клавулановой кислоты);
3. изменения химического соединения с целью замедления процесса его разрушения бактериальными ферментами (например, амикацин, имеющий более крупную структуру, чем гентамицин);
4. создания растворимых в липидах соединений, более способных к образованию эффективных концентраций в различных тканях (например, доксициклин по сравнению с другими тетрациклинами).

Судя по всему, наиболее важное значение для уменьшения возможности формирования устойчивости к антибиотикам имеет обеспечение адекватной концентрации лекарственного вещества у ворот инфекции. В критической стадии болезни^или при хронических заболеваниях устойчивость микроорганизмов к антибиотикам можно свести к минимуму, если подвергнуть их воздействию максимальной концентрации лекарственных веществ в течение достаточно длительного периода времени. Следовательно, внутривенное введение антибиотика следует использовать в ситуациях, угрожающих жизни пациента, а также в качестве меры профилактики или для воздействия на ткани, трудно доступные для проникновения лекарственных веществ. Дозы необходимо по возможности увеличивать в соответствии со значением МИК и на основании данных систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Также необходимо соблюдать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. При разработке схемы приема препарата необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на состояние пациента. Необходимо выбирать лекарственные вещества, обладающие большей устойчивостью к инактивации микроорганизмами (то есть амикацин, а не гентамицин). Кроме того, в снижении резистентности микроорганизмов к антибиотикам может сыграть определенную роль комбинированное лечение антибиотиками (например, комбинация антибиотиков, защищенных бета-лактамазой; комбинация бета-лактамов с аминогликозидами).

 Не навреди!
Поскольку клетки «хозяина» являются эукариотическими, а большинство антибиотиков, как правило, воздействуют на прокариотические клетки бактерий, токсичность антибиотиков часто не связана с механизмом противомикробного действия. В большинстве случаев антибиотики вполне безопасны и надежны, однако заметные проблемы возникают при использовании комбинаций триметоприма-сульфонамида для лечения болезней, связанных с иммунной системой. При лечении щенков крупных пород энрофлоксацином наблюдаются дефекты хрящевой ткани. Аминогликозиды вызывают нефротоксичность (как правило, ее можно избежать в случае применения лекарственного вещества 1 раз в день). Кроме того, лекарственные вещества, воздействующие на мембраны клеток (колистин, полимиксин BV очень ирфрптоксичны и поэтому их можно использовать только для местного применения. Выделения эндотоксина после применения антибиотиков может привести к повышению токсичности. Секреция эндотоксина может оказать влияние на выбор антибиотика для лечения животного, инфицированного большим количеством грамотрицательных микроорганизмов. Эндотоксины инициируют выделение цитокинов и других медиаторов септического шока. Многолетний опыт применения лекарственных веществ для лечения септицемии показывает, что при использовании аминогликозидов выделяется наименьшее количество эндотоксина, а при использовании бета-лактамных антибиотиков (за исключением имипенема) эндотоксин выделяется в наибольшем объёме. При использовании хинолонов эндотоксин выделяется в различных объемах.

 Изменяйте схему приема, дозу и способ применения препарата только при наличии показаний
Очевидно, что для успешного лечения болезни необходимо обеспечить адекватную концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции. Рекомендации относительно дозировки, напечатанные на упаковке лекарственного средства, основаны на опыте изучения состояния здоровых представителей конкретного вида животных. Если не руководствоваться научно обоснованными рекомендациями относительно дозировки определенного лекарственного вещества, одобренного для применения с целью лечения животных одного вида, для терапии представителя другого вида, это может не дать желаемых результатов или привести к формированию резистентности, а также к накоплению препарата в организме в токсических дозах. Прежде чем применять для лечения инфицированных животных лекарственные вещества, предназначенные для лечения людей, необходимо тщательно изучить их свойства.

Лечение антибиотиками должно быть своевременным. Доза антибиотика, введенная при первом появлении клинической инфекции, будет иметь намного больший терапевтический эффект. Необходимо соблюдать рекомендации относительно дозировки, указанные на упаковке лекарственного вещества, однако из этого правила существуют исключения. В рекомендациях, приведенных на упаковке продукта, могут быть не учтены новые данные относительно эффективности антибиотиков. Изменения дозировки по сравнению с указанной на упаковке должны быть основаны на последних данных, приведенных в научной литературе, а также продиктованы логикой. Для определения дозы лекарственного вещества или интервала между приемами поддерживающих доз для конкретного пациента можно использовать метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, который позволяет оптимальным образом определить новую дозу для пациентов, находящихся в критическом состоянии. К сожалению, свойства лишь немногих лекарственных веществ можно определить быстро, точно и с небольшими затратами. При наличии достаточных данных о свойствах антибиотика дозу можно рассчитать на основании значения МИК (требуемая доза равна значению минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, умноженному на терапевтический коэффициент, составляющий от 4 до 10, а затем на величину объема распределения). Если объем распределения лекарственного вещества в организме неизвестен, дозу антибиотика можно увеличить по сравнению с указанной на упаковке в зависимости от того, насколько МИК отличается от критического значения МИК, а также от того, насколько вероятно проникновение этого лекарственного вещества к входным воротам инфекции. Увеличение дозы вдвое показано для лекарственных веществ, эффективность которых определяется главным образом на основании соотношения МИК и концентрации лекарственного вещества в плазме (например, фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол). Уменьшение интервала между приемами лекарственного средства показано для антибиотиков, эффективность которых проявляется в случае превышения концентрации лекарственного вещества в плазме значения МИК в течение большей части этого интервала (например, бета-лактамные и «бактериостатические» антибиотики). Парентеральный и в особенности внутривенный способы применения показаны для борьбы с инфекциями, угрожающими жизни пациента. Их также можно использовать при необходимости максимизации концентрации лекарственного вещества в тканях.

 Избегайте необоснованного сочетания антибиотиков
Показаниями для комбинированной терапии являются:

1. достижение широкого спектра противомикробцого действия для эмпирической терапии;
2. воздействие на полимикробную инфекцию, включающую микроорганизмы, не чувствительные к одним и тем же лекарственным веществам;
3. уменьшение вероятности формирования устойчивости к антибиотикам
4. уменьшение опасности неблагоприятных реакций при снижении дозы потенциально токсинных антибиотиков.

Часто рациональное использование сочетания различных антибиотиков является эффективным методом повышения эффективности противомикробного действия препаратов, применяемых для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии. Основными причинами отказа от комбинированной терапии является повышенная опасность суперинфекции, вероятность накопления лекарственных веществ в организме в токсических дозах, если оба препарата потенциально токсичны, высокая стоимость этого метода и связанные с ним неудобства. Сочетания противомикробных препаратов следует выбирать в зависимости от вида микроорганизма, на который они должны воздействовать, а также механизма действия препаратов (рис. 1).

Сочетание антибиотиков может привести кантагонистическому, аддитивному или синергическому противомикробному действию. Антагонистического действия необходимо избегать, в особенности при ослабление защитных сил организма пациента. В большинстве случаев не следует использовать лекарственные средства, угнетающие рибосомы и, тем самым, рост микроорганизмов (например, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин) с препаратами, механизм действия которых зависит от синтеза белка и роста микроогрганизмов (бета-лактамы) или формирования белка, на который препарат должен воздействовать (то есть фторхинолоны). Имеется достаточно подтверждений антагонизма между бета-лактамами и бактериостатическими средствами, угнетающими рибосомы. Антагонизм между ингибиторами рибосом и фторированными хинолонами менее явно выражен, хотя имеются документальные подтверждения антагонизма хлорамфеникола и ципрофлоксацина. Возможен также химйческий антагонизм между двумя и более антибиотиками. Аминогликозиды инактивируются химическим путем при достаточной концентрации пенициллинов. Однако химический антагонизм между этими вёщёствам маловероятен в большинстве клинических ситуаций. Исключением может быть одновременное внутривенное введение обоих препаротов в болших дозах.

В большинстве случаев лекарственные вещества, вызывают аддитивный эффект . Вероятность аддитивного действия также высока в том случае, если активные метаболиты Вырабатываются из активного исходного соединения, например, при лреобрячппяним янрпфлокса)гинав ципрофлоксацин в ходе обмена веществ. Однако антагонистическое действие может быть следствиемконкуренции лекарственных веществ за ограниченное число объектов воздействия (хлорамфеникол и эритромицин).

 Синергизм (взаимное усиление действия лекарственных веществ) в большинстве случаев может наблюдаться, если два противомикробных средства уничтожают бактерии при помощи независимых механизмов действия или при последовательном воздействии на метаболические пути и угнетении их. Примером синергизма, вызванного последовательным угнетением метаболических путем, являются комбинации тринитоприма и сульфаномида или амоксицилина и клавулановой кислоты. Примером синергизма, вызванного уничтожением микроорганизмов через независимые метаболические пути, является синергизм между бета-лактамами и аминогликозидами. Их механизм действия дополняет друг друга.
Кроме того, их зфективность увеличивается вследствие того, что аминогликозиды легче проникают в бактерии из-за вызванного воздействием бета-лактама увеличения проницаемости стенки клетки. Кроме того, к синергическим сочетаниям относятся комбинация бета-лактамов с фторхинолонами. Такая комбинация может воздействовать на Pseudomonas sp. , который нечуствителен к фторхинолонам. Амйнбгликозиды действуют синергически совместно потенцированными комбинациями сульфаномида на Nocardia и Actinomyces sp. Бета-лактамы и, в частности, пеницйллины также воздействуют синергически на Nocardia и Actinomyces sp.

Выбор е пользу комбинированного лечения антибиотиками иногда бывает обусловлен полимикробной инфекцией. Аминогликозиды или фторхинолоны часто используют в сочетании с бета-лактамами, метронидазолом или клиндамицином для воздействия на аэробные грамположительные и грамотрицательные инфекции или инфекции, вызванные как аэробными, так и анаэробными микроорганизмами.

 Профилактика предпочтительнее лечения
Существуют различия между использованием антибиотиков для лечения и их использованием в целях профилактики. При инфекции или предполагаемой инфекции, вызванной бактериями, вследствие инфицирования (открытый перелом; заражение содержимого брюшной полости с кишечной жидкостью) существуют показания для противомикробной терапии, а не противомикробной профилактики. При необходимости проведения противомикробной профилактики в сочетании с инвазивной манипуляцией (хирургическая операция) при принятии решения следует учитывать следующее:

1. антибиотик должен воздействовать на наиболее вероятный патогенный микроорганизм (Staphylococcus или грамотрицательные бактерии кишечной группы при большинстве хирургических вмешательств, а также анаэробные микроорганизмы в стоматологии);
2. до момента потенциального заражения у входных ворот инфекции должна быть достигнута адекватная концентрация лекарственного вещества;
3. выбранный антибиотик должен иметь продолжительный период полувыведения или при длительных процедурах необходимо вводить повторные дозы;
4. необходимо выбирать наименее токсичное лекарственное вещество;
5. применять антибиотики следует в течение как можно более короткого периода времени.

В большинстве случаев необходимо вводить разовую дозу лекарственного средства, чтобы в момент воздействия на бактерии достигалось пиковое значение концентрации препарата в тканях. При хирургических вмешательствах, во время операции или в послеоперационный период можно ввести вторую дозу. В стоматологии до начала лечения с целью уменьшения количества бактерий в ротовой полости можно ввести несколько доз антибиотика.

 Не выбирайте неподходящие методы терапии только из-за низкой цены или большего удобства
Соблюдение хозяином животного рекомендаций врача может оказать значительное влияние на эффективность лекарственного средства. Лекарство, которое можно применять два раза в день, по-видимому, будет более эффективным, чем препарат, вводимый через каждые 8 часов. Стоимость антибиотиков, безусловно, оказывает влияние на их выбор, однако цену следует принимать во внимание только после учета всех остальных факторов. Несколько дешевых, но менее эффективных антибиотиков могут стоить дороже, чем сильнодействующее, но дорогостоящее противомикробное средство.

Улучшение клинического состояния пациента можно ожидать через 48-72 часа после начала применения антибиотиков. Симптомами, свидетельствующими о необходимости антибактериальной терапии, являются повышенная температура и лейкоцитоз, однако существуют и другие причины воспалительного процесса и лихорадки, не связанные с инфекцией. Кроме того, лейкоцитоз может не наблюдаться у пациента со сниженным иммунитетом. Отсутствие положительных результатов лечения может быть связано с неправильным выбором или применением антибиотика, неправильной дозой или интервалом между приемами поддерживающей дозы, а также некоторыми факторами, обусловленными состоянием организма пациента. Первые две причины неудачи лечения можно определить путем систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, а также посредством бактериального культивирования и определения чувствительности.

При назначении других антибиотиков в случае, если выбранный курс лечения не дал положительных результатов, необходимо выбирать самый дешевый и наименее токсичный антибиотик, эффективность которого подтверждается бактериальным культивированием и определением чувствительности in vitro при условии, что активное лекарственное вещество может достичь очага инфекции. Необходимо также использовать антибиотик с наиболее узким спектром действия с целью минимизации угнетения нормальной микрофлоры и опасности выработки устойчивости к антибиотикам. Неоднозначная реакция на антибиотики может свидетельствовать о необходимости использования дополнительных противомикробных препаратов для уничтожения потенциально устойчивых микроорганизмов. Применять антибиотики следует в течение достаточно длительного периода времени для полного разрешения воспалительного процесса. В то же время курс лечения антибиотиками должен быть достаточно коротким для того, чтобы исключить возможность их накопления в организме в токсических дозах, а также формирования устойчивости и возникновения суперинфекции. Продолжительность противомикробной терапии во многих случаях зависит от степени тяжести заболевания. При гранулоцитопении, септицемии или других серьезных заболеваниях курс лечения антибиотиками, как правило, должен составлять 10-14 дней. В тоже время, при менее серьезных инфекционных болезнях может быть достаточным применение антибиотиков в течение 7-10 дней. При высокой температуре пациента следует лечить антибиотиками, пока температура не будет нормальной в течение 4-5 дней.

Клиническая фармакология противомикробных лекарственных средств

Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.

К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.

Классификация

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

1. Сульфаниламиды

2. Хинолоны и фторхинолоны

3. Нитрофураны

4. Нитроимидазолы

3. Противогрибковые средства

4. Противовирусные средства

5. Противотуберкулезные средства

Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.

«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.

Принципы противомикробной терапии

1. Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .

Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.

2. Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме

относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и

другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не

готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по

предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:

1. Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму

2. Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.

3. Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.

4. Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»

5. Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору

3. Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.

Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования

во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и

экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление

всегда наступает раньше бактериологического.

4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны

Похожая информация:

1. Бихевиорально - социальные цели. Бихевиорально-социальные аспекты терапии орального характера являются прямым следствием эмоциональных и когнитивных целей и в определенной степени требуют

Оценка качества антимикробной химиотерапии

И.К. Гиссенс, Отдел медицинской микробиологии и инфекционных болезней, Медицинский центр университета Эразма, Роттердам, Нидерланды

Применение антимикробных препаратов является определяющим фактором формирования резистентности микроорганизмов. К настоящему времени выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антимикробной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционных болезней. С точки зрения эффективности терапии, многие рекомендации по применению антибиотиков нуждаются в критической оценке. Нерациональное использование антимикробных препаратов не должно приветствоваться. Предотвращение развития антибиотикорезистентности является одним из показателей качества лечения, требующим повышенного внимания. Данная статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приводятся доказательные данные последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и обзор исследований, оценивавших различные факторы, влияющие на качество антибактериальной терапии. Обсуждаются критерии, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

1. Введение

Антимикробная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекарственного препарата, но также и на характеристике инфекции. Наилучшим образом сложная система взаимоотношений между макроорганизмом, микроорганизмами и антимикробными препаратами отражена в пирамиде инфекционных болезней (см.рисунок). В ней наглядно показаны множественные взаимодействия между пациентом, лекарством, патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой.

Пирамида инфекционных болезней

Как видно из рисунка, активности антимикробных препаратов противостоят механизмы формирования патогенными микроорганизмами антибиотикорезистентности, а также воздействия комменсальной микрофлоры.

Применение антимикробных препаратов – главный фактор развития резистентности микроорганизмов. Несмотря на то что в некоторых странах состояние антибиотикорезистентности несколько улучшилось благодаря реализации национальных программ, совершенствования тактики назначения лекарственных средств [ 1, 2], в большинстве стран уровень устойчивости по-прежнему неуклонно растет. Подобные данные зарегистрированы в отношении пневмококков [ 3, 4], стафилококков , энтерококков , Neisseria gonorrhoeae , уропатогенных бактерий , анаэробов, таких, как Bacteroidesspp. и даже Pneumocystis carinii .

Клинические последствия антибиотикорезистентности могут быть весьма серьезными. Давно известно и уже неоднократно подтверждено [ 11, 12], что при бактериемии летальность намного выше у пациентов, получающих неадекватную антимикробную терапию, то есть препараты, к которым нечувствительны возбудители. Так, недавно было обнаружено, что высокий уровень резистентности к пенициллину представляет объективный предиктор летальности от пневмококковой бактериемии у ВИЧ-инфицированных больных .

В последние 40 лет выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антибактериальной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Как следует из пирамиды инфекционных болезней, представленной на рисунке, качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционной патологии. При назначении антибиотиков должно учитываться влияние таких факторов, как свойства макроорганизма, его вирулентность, фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов.

Пожалуй, решающее значение имеет наличие в микробиологических лабораториях современного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам (особенно при тяжелых инфекциях), а также всего необходимого для проведения лекарственного мониторинга. Профилактика антибиотикорезистентности – один из показателей качества лечения, который требует повышенного внимания.

Настоящая статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приведены доказательства последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и представлен обзор исследований, оценивавших влияние различных факторов на качество антибактериальной терапии.

Целью статьи не ставилось описание мероприятий по повышению качества антимикробной терапии, так как в настоящее время имеется множество публикаций, информирующих читателя о современной стратегии рационального применения антибиотиков в стационарах [ 14, 15], у различных групп населения , в развивающихся странах и т. д.

В данном обзоре обсуждаются критерии качества, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

2. Как оценить качество антибактериальной терапии?

Традиционно качество лечения оценивается путем тщательного изучения медицинских документов или проведением аудиторских проверок. Аудит антимикробной химиотерапии определяют как всесторонний анализ адекватности лекарственной терапии, назначенной в конкретном клиническом случае . Несмотря на то что подобный подход весьма трудоемкий, он остается пока наиболее полноценным методом, позволяющим обсудить все аспекты лечения. Более того, сам процесс оценки (см. ниже) может быть использован в качестве образовательного мероприятия . С другой стороны, результаты аудита могут явиться основой дальнейших мероприятий по оптимизации применения антимикробных препаратов .

В последнее время в практике появились компьютерные программы, объединяющие клиническую информацию с фармакологическими и лабораторными данными и использующиеся для оценки ограниченного числа компонентов качества лечения, например сроков профилактического назначения антибиотиков и чувствительности выделенных возбудителей к препаратам, назначаемым в качестве эмпирической терапии в отделениях интенсивной терапии .

3. Критерии оценки качества применения антибиотиков

Долгое время для оценки качества антимикробной терапии при проведении аудитов широко использовались критерии, предложенные Kunin и соавт. . В тот период определение адекватности терапии основывалось главным образом на мнении "компетентных" специалистов по инфекционным болезням, проводивших оценку. Лечение расценивалось как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное в зависимости от того, были ли выбранные препараты менее токсичными или менее дорогими, требовалась ли коррекция дозы или назначенное антибактериальное лечение было абсолютно неоправданным.

В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы они неоднократно модифицировались многими исследователями, проводившими аудиты. Они адаптировали и расширяли их для того, чтобы судить о качестве лечения по специфическим аспектам, дозах , кратности приема , путях введения , достижении необходимой концентрации препаратов в плазме [ 27, 30], продолжительности лечения или антибиотикопрофилактики [ 27–29], частоте аллергических реакций [ 27, 29], стоимости лечения без учета токсичности [ 27, 30], широте спектра антимикробной активности препаратов , ошибках, выявленных после получения результатов бактериологического исследования и вынуждавших изменить лечение , данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества .

Мы используем модифицированный список критериев, в который включены большинство перечисленных показателей (табл.1). Он дает возможность оценить каждый параметр, связанный с применением антимикробных препаратов .

Таблица 1. Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии

4. Кто может влиять на качество назначения антимикробных препаратов? Каково значение качества?

В исследованиях качества антимикробной химиотерапии в стационарах участвуют микробиологи, клинические фармакологи и особенно работающие в них инфекционисты [ 26–29, 31, 32]. Обычно главным параметром лучшего использования антибиотиков после проведения соответствующих мероприятий считают снижение стоимости лечения [ 26–29, 33].

Некоторые авторы пытаются для оценки качества использовать такие показатели, как стабильный уровень летальности и/или длительность пребывания больного в стационаре [ 20, 30]. Соблюдение требования о получении предварительного разрешения на назначение антибиотиков, включенных в список препаратов для ограниченного использования, сопровождалось повышением чувствительности выделенных возбудителей, в то время как показатель выживаемости оставался прежним .

В нескольких недавних исследованиях на первый план было выдвинуто изучение роли консультаций, проводимых инфекционистами, и их влиянием на качество лечения. Так, в университетских клиниках США всем пациентам с выделенной гемокультурой S.aureus проводились консультации инфекционистов . Исходы лечения в группе пациентов, которые последовали совету указанных специалистов, были значительно лучше, чем в группе пациентов, которые полностью или частично проигнорировали рекомендации.

В последнее время появились сообщения о положительном влиянии консультаций инфекционистов на адекватность лечения и его результаты в некоторых европейских странах, где участие подобных специалистов в лечебном процессе является сравнительно новым [ 12, 36, 37]. Пациенты, составившие контрольную группу, либо проходили лечение тогда, когда инфекционисты не участвовали в лечебном процессе , либо им не назначались консультации подобных специалистов .

Важный фактор, определяющий качество антимикробной химиотерапии, – тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией, обеспечивающее полноценный диагностический процесс, начиная от запроса на проведение исследований и заканчивая интерпретацией данных и практическим использованием результатов .

5. Аудит – процесс глобальной оценки качества лечения

Для всесторонней оценки необходимо для каждого назначенного препарата в определенном порядке ответить на вопросы, приведенные в табл.1, при этом ни один показатель не должен быть упущен. Для систематизации и ускорения процесса вопросы могут быть разделены по категориям в зависимости от качества применяемых антимикробных препаратов в виде таблицы . Использование подобной таблицы специалистами, проводящими аудит, позволит классифицировать назначаемые препараты. Если назначения неадекватны одновременно по нескольким причинам, они могут быть отнесены более чем к одной категории.

6. Достаточно ли данных медицинских записей для оценки качества антибактериальной терапии?

Качество не может быть оценено в тех случаях, когда недостаточно данных о лечении больного. По собственным исследованиям автора статьи, из-за отсутствия полноценной информации в медицинских записях оценка оказалась невозможной в 4% случаев профилактического применения антибактериальных препаратов и в 10% случаев назначений антибиотиков с целью лечения [ 20, 22].

Наличие или отсутствие документированного обоснования применения антимикробных препаратов прямо связано с качеством лечения [ 22, 29, 36]. В своих исследованиях Maki удалось установить взаимосвязь между адекватностью терапии и качеством заполнения врачами медицинской документации .

7. Есть ли у пациента критерии инфекции? Показана ли антибиотикотерапия?

При тяжелых инфекциях фактически всегда имеется лихорадка. Определить, нуждается ли лихорадящий пациент в назначении антибиотиков, врачу помогают знания различных аспектов инфекционных болезней и использование современного оборудования микробиологических лабораторий. В то же время выяснение различий между инфекцией и воспалением, между бактериальным сепсисом и ССВО (синдромом системного воспалительного ответа) пока остается предметом дальнейших исследований.

Кроме клинических критериев, в распоряжении имеются такие быстродоступные лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов. Недавно установлено, что низкая продукция CD11b-нейтрофилов представляет собой фактор неблагоприятного прогноза у новорожденных с подозрением на сепсис . Комбинированное повышение содержания IL-8 и С-реактивного белка оказалось надежным тестом, позволяющим ограничиться применением антибиотиков только у действительно инфицированных новорожденных с подозрением на нозокомиальную бактериальную инфекцию .

В последнее время появляется все больше сообщений о том, что в качестве специфического маркера тяжелых бактериальных инфекций в некоторых группах населения как у детей , так и у взрослых может использоваться прокальцитонин. Тщательный отбор пациентов, действительно нуждающихся в антибактериальной терапии, особенно необходим в амбулаторной практике при часто встречающихся инфекциях.

Так, неоправданно широкое применение антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей часто вызвано ошибочным убеждением врачей в том, что слизисто-гнойные выделения из носа являются бесспорным свидетельством наличия бактериальной инфекции .

Группой экспертов были предложены критерии, позволяющие дифференцировать острый гнойный отит от выпотного среднего отита , поскольку в последнем случае антибиотики не должны применяться. Аналогичные критерии были разработаны и для дифференцирования бактериального и вирусного риносинуситов . К сожалению, при лечении детей тактика врача часто изменяется под давлением родителей, требующих назначения антибиотиков даже в тех случаях, когда он убежден в неоправданности их применения .

Доказано, что лечение детей с лихорадкой по протоколам, в которых не предусмотрено назначение антибактериальных препаратов (например, по Филадельфийскому протоколу), достаточно безопасно, если проявления заболевания соответствуют определенным в протоколе критериям . Распространение этой информации среди родителей может уменьшить давление, оказываемое на врачей и приводящее к необоснованному использованию антибиотиков.

Полагают, что благодаря возрастающей осведомленности населения в вопросах антибиотикорезистентности возбудителей в Исландии с 1991г. наблюдается снижение частоты применения антимикробных препаратов . В последних исследованиях, кроме модернизированных критериев специфической диагностики, были тщательно изучены и некоторые спорные вопросы использования антибиотиков. Был проведен новый метаанализ.

В настоящее время многие авторы выступают против назначения антибиотиков с целью профилактики и лечения в случаях, когда нет убедительных доказательств их пользы для пациента и общества. Некоторые последние публикации по данному вопросу представлены в табл.2.

Таблица 2. Примеры последних публикаций, подтверждающих необоснованность применения антимикробных препаратов

Неоправданно широкое использование антимикробных химиопрепаратов традиционно является проблемой антибиотикопрофилактики в хирургии. Так, например, в последние 15 лет в 40–75% случаев в США антибиотики применялись необоснованно . Аудиты, проведенные в Канаде , Великобритании , Италии , Бельгии , Нидерландах , Израиле и Австралии , выявили подобные проблемы.

В Великобритании, например, назначение антибиотиков с терапевтической целью оказалось неоправданным (отсутствовало подтверждение инфекционной природы заболевания) в 9 – 35% случаев, и даже в 4% случаев – у пациентов с бактериемией . В Нидерландах этот показатель составил 16% у пациентов хирургического профиля и 5% – терапевтического. После проведения соответствующих мероприятий частота снизилась до 8 и 3% соответственно [ 20, 22].

8.1. Эффективность: чувствителен ли предполагаемый возбудитель? Сложность проблемы антимикробной терапии больных с тяжелой инфекцией состоит в том, что она почти всегда начинается тогда, когда возбудитель неизвестен или не определена его чувствительность к антибиотикам.

Эмпирическая терапия в большинстве случаев проводится высокими дозами антибиотиков широкого спектра действия или комбинацией препаратов. Рациональный выбор может быть лишь в том случае, если врач имеет представление о наиболее частых возбудителях данной инфекции и их чувствительности к антибиотикам.

В связи с неуклонным ростом антибиотикорезистентности часто возникает необходимость дальнейшего "усиления" эмпирической терапии. Однако чувствительность одних и тех же возбудителей существенно различается в разных странах, различных стационарах и даже в разных палатах. Поэтому клиницистам должны быть доступны локальные данные о чувствительности наиболее часто встречающихся возбудителей, помогающие им рационально выбрать эмпирическую терапию в определенных ситуациях.

Так, эмпирическая терапия ванкомицином при подозрении на инфекцию, вызванную S.aureus, может быть подходящей в некоторых странах, госпиталях и даже палатах, но абсолютно неприемлема там, где MRSA фактически отсутствуют .

Американским обществом по инфекционным болезням (IDSA) разработан стандарт лечения больных с бактериемией , обеспечивающий соответствие назначенного антибиотика чувствительности выделенной гемокультуры. Выявленное несоблюдение этих стандартов стало предметом исследования при проведении ряда аудиторских проверок [ 12, 35, 36]. При этом подтвердилось, что летальность при сепсисе была ниже у тех пациентов с бактериемией, которые получали соответствующий антибиотик [ 11, 12, 69].

Во многих исследованиях сообщается о назначении антибиотиков без учета чувствительности к ним микроорганизмов. Maki в 9% , а Wilkins в 25% случаев обнаружили неадекватность эмпирической терапии, обусловленную несоответствием выбранного антибиотика чувствительности возбудителя. В Израиле этот показатель составил 7,5% , в Ирландии частота достигала 44% в случаях, когда пациенты получали эмпирическую терапию, не соответствующую принятым в клинике стандартам .

После проведенных мероприятий эффективность эмпирической антибактериальной терапии в терапевтических отделениях возросла с 69 до 90% . Выбор антибиотика для эмпирической терапии с помощью компьютерных программ в отделениях интенсивной терапии в Германии был адекватным только в 74% случаев . Использование компьютерных программ Evans и соавт. значительно снизило количество назначений антибиотиков, не соответствующих чувствительности микроорганизмов .

G.Doern показал, что применение экспресс-методов выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам invitro влияет на лечение и его исходы у госпитализированных больных . В его исследовании летальность, обусловленная инфекцией, была значительно ниже у пациентов, выбор терапии у которых основывался на данных, полученных с помощью этих методов.

8.2. Токсичность (аллергия): существует ли альтернатива меньшей токсичности? Большинство антимикробных препаратов выделяются почками. Поэтому для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, например аминогликозидов, у пациентов с нарушенной функцией почек обязательной является коррекция режима дозирования.

У пациентов с почечной недостаточностью желательно избегать применения аминогликозидов для длительной терапии. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования показали, что режим однократного дозирования аминогликозидов уменьшает вероятность развития нефротоксичности у пациентов с нормальной исходной функцией почек .

В ряде исследований была проанализирована частота развития аллергических реакций [ 24, 27, 29]. Некоторые авторы проводили аудиты в целях исследования токсичности при применении аминогликозидов. Были получены данные об игнорировании в ряде случаев индивидуального лекарственного мониторинга и коррекции режима дозирования [ 74, 22, 67]. Так, в академических клиниках Великобритании терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов был проигнорирован в 14% случаев; наряду с этим отмечены необоснованное назначение данного исследования (21%) и неправильный забор материала для исследования . В то же время развитие токсических реакций может привести к назначению необоснованно низких доз аминогликозидов .

8.3. Можно ли снизить стоимость лечения без ухудшения его качества? Известно, что одни и те же лекарственные препараты в пероральной форме стоят значительно дешевле, чем в парентеральной. Сдерживанию роста стоимости лечения может способствовать применение более старых антибиотиков, менее частое назначение парентеральных лекарственных форм, болюсное внутривенное введение вместо кратковременных внутривенных инфузий, а также применение препаратов, не требующих лекарственного мониторинга .

Во многих аудиторских проверках обсуждалась стоимость лечения, и многие мероприятия были направлены на снижение затрат на лечение [ 33, 77–80]. Ранний переход (после 72ч) с парентеральных форм препарата на пероральные (см. ступенчатую терапию) способствовал снижению стоимости лечения [ 12, 36, 80, 81]. Экономически выгодным оказалось укорочение курсов профилактического назначения антибиотиков [ 20, 80].

8.4. Не слишком ли широк спектр действия выбранного препарата? Смена эмпирически выбранного антибиотика на препарат с более узким спектром действия, активного в отношении выделенного возбудителя, – традиционная стратегия инфекционистов. Ее логическим обоснованием является предотвращение селективного давления препаратами широкого спектра действия, но это предположение пока не доказано проспективными исследованиями. Некоторые возбудители еще сохраняют чувствительность к старым препаратам с узким спектром антимикробного действия. Например, инфекции, вызванные стрептококками группы А, по-прежнему можно лечить препаратами пенициллина .

В Нидерландах преимущественное использование для лечения старых препаратов с узким спектром антимикробного действия многие годы тщательно изучалось во многих медицинских учреждениях, и данная стратегия стала основой принципов рационального применения антибиотиков . В Дании, являющейся одной из стран с наиболее низким уровнем антибиотикорезистентности, в большинстве случаев предпочтение отдается этим же препаратам . Врачи в Великобритании значительно чаще назначают хорошо известные антибиотики узкого спектра действия, чем в Испании и Франции .

Продолжение использования препаратов широкого спектра действия после получения результатов о чувствительности выделенных возбудителей расценено как неоправданное менее чем в 10% случаев, по данным Maki и Schuna , менее чем в 16% – по данным Wilkins и соавт. и в 4–7% – по данным Gyssens и соавт. .

Чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия у пациентов с бактериемией отмечалось в Израиле . В Бельгии этот показатель составил 29% в том случае, когда антибактериальную терапию назначали врачи, не имевшие специальной подготовки по инфекционным болезням. Однако и для пациентов, которым окончательное лечение назначали инфекционисты, этот показатель оставался относительно высоким (19%) .

9.1. Доза. Доза антибиотика подбирается таким образом, чтобы его концентрация в плазме превышала минимальную подавляющую концентрацию для предполагаемого возбудителя. Многие согласны с тем, что у больных с иммунодефицитными состояниями, а также у пациентов с труднодоступной локализацией очага инфекции (менингиты, абсцессы) должны использоваться дозы, во много раз превышающие МПК.

Для препаратов с дозозависимым эффектом, таких, как аминогликозиды, наиболее удачной тактикой является назначение высокой первоначальной дозы (6–7 мг/кг) для всех больных с последующей коррекцией на основе индивидуального фармакокинетического мониторинга . Кроме гарантированного повышения эффективности, можно ожидать, что пиковые концентрации препарата, более чем в 8–10 раз превышающие МПК, снижают возможность возникновения резистентных штаммов. Субингибирующие концентрации антимикробных препаратов тоже оказывают определенное действие на микроорганизмы.

В соответствии с фармакодинамическими моделями, построенными на основе результатов исследований нозокомиальных пневмоний, формирование антибиотикорезистентности оказалось тесно связанным с субоптимальной экспозицией, определявшейся по соотношению AUC (площадь под фармакокинетической кривой) 0–24/МПК менее 100 . Из этого следует, что назначение низких доз антибактериальных препаратов не только снижает эффективность лечения, но и способствует развитию резистентности.

Имеются сообщения о высокой вариабельности назначаемых доз и длительности курса лечения при одних и тех же состояниях в педиатрической практике . По данным исследования, проведенного во Франции, низкие дозы и длительные курсы лечения b-лактамными антибиотиками у детей оказались основными факторами риска колонизации пенициллинорезистентными штаммами пневмококка . Назначение необоснованно малых доз отмечалось и при проведении аудитов в Великобритании , Нидерландах и Франции .

9.2. Кратность дозирования. Оптимальная частота приема антибиотика зависит от периода полувыведения и механизма действия препарата. Использование аминогликозидов в режиме однократного дозирования обеспечивает сочетание оптимального эффекта с минимальной токсичностью . Учитывая зависимость действия b-лактамных антибиотиков от времени, при их назначении часто пользуются методом постоянной инфузии .

При использовании парентеральных форм антибиотиков уменьшение кратности введения сопровождается снижением стоимости лечения . Более того, парентеральные формы тех препаратов, которые могут назначаться однократно, позволяют при серьезных инфекциях проводить лечение в домашних условиях. Например, для лечения эндокардитов, вызванных пенициллиночувствительными штаммами стрептококка, подобным образом широко использовался цефтриаксон . Однако неоправданный выбор в ряде клиник антибиотиков широкого спектра действия с большим периодом полувыведения, обусловленный соображениями удобства применения, привел к снижению чувствительности основных возбудителей .

Использование инфузоматов для введения препаратов с более узким спектром активности следует активнее распространять в амбулаторной практике, в частности у больных с обострением муковисцидоза, остеомиелитом и эндокардитом.

Известно, что одним из способов повышения комплаентности лечения при назначении больным пероральных лекарственных форм является снижение кратности приема, что успешно используется, например, при применении азитромицина. В последних публикациях отмечается, что однократный прием высокой дозы пероральных (и в то же время недорогих) форм амоксициллина стал удачным выбором для лечения стрептококкового фарингита у школьников .

9.3. Путь введения. Парентеральный путь введения антибиотиков при назначении эмпирической терапии должен использоваться у тяжелобольных, у лиц с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, а также при назначении лекарств с плохой биодоступностью при приеме внутрь. Однако на практике оказывается, что и традиции часто влияют на выбор пути введения антибиотиков. Несмотря на то что данные о локализации и тяжести инфекционных болезней в европейских клиниках неотложной медицинской помощи были приблизительно одинаковыми, 60% стационарных больных в Великобритании были назначены пероральные формы антибиотиков, в то время как в Италии более чем у 80% пациентов лечение проводилась парентеральными формами, при этом более половины из них получали внутримышечные инъекции .

В США внутривенный способ назначения антибиотиков в течение определенного периода был стандартом лечения. В настоящее время главным образом по экономическим соображениям у клинически стабильных пациентов все шире применяется ступенчатая терапия . Основной критерий назначения ступенчатой терапии – возможность достижения при применении пероральных форм антибиотика достаточно высоких концентраций в сыворотке крови и тканях. Поэтому выбор врача должен ограничиваться лишь теми препаратами, которые имеют высокую биодоступность, то есть обладают хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и минимальным взаимодействием при всасывании. При этом пациент должен быть хорошо проинформирован о времени приема лекарства по отношению к приему пищи.

Меньшая кратность приема препарата повышает комплаентность, при этом выбранные антибиотики должны иметь период полувыведения по крайней мере 2ч (табл.3), чтобы обеспечить возможность их двукратного применения.

Таблица 3. Препараты, которые могут использоваться для ступенчатой терапии

Прекрасный обзор исследований, подтверждающий эффективность использования пероральных форм антимикробных препаратов, опубликовали MacGregor и Graziani . Но следует помнить, что некоторые из потенциально высокоэффективных, относительно нетоксичных и недорогих пероральных антибиотиков, такие, как цефалоспорины первого поколения [ 20, 26, 33, 101, 102] и ципрофлоксацин [ 101, 103], уже давно широко используются в клинической практике.

В недавно опубликованном критическом обзоре качественных аспектов ступенчатой терапии подчеркивается, что переход на пероральные формы препарата не должен откладываться до того момента, когда в дальнейшем продолжении лечения антибиотиками уже нет необходимости .

10.1. Терапия слишком длительная. В ряде исследований показано, что однократное введение антибиотика является вполне достаточным для антибиотикопрофилактики при большинстве хирургических вмешательств. Необоснованное использование антибактериальных препаратов в ходе послеоперационной профилактики часто выражалось в их длительном назначении [ 20, 105, 106], которое было с успехом ограничено после проведения соответствующих мероприятий [ 20, 80].

В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства инфекционных болезней. Определение длительности назначения антибиотиков даже при распространенных инфекциях часто основывается лишь на сформировавшихся традициях. По результатам исследования, проведенного в 1991г. в Европе, оказалось, что средняя продолжительность антибиотикотерапии была самой короткой в Великобритании (8 дней) и наиболее длительной во Франции (12 дней) .

В отношении некоторых инфекций был проведен ряд исследований, рассматривавших вопрос о том, безопасно ли прекращать лечение сразу после нормализации специфических показателей инфекционного процесса. Например, при спонтанных бактериальных перитонитах антимикробные препараты могут быть без риска отменены при уменьшении содержания сегментоядерных нейтрофилов до 250 клеток и ниже в 1 мм 3 асцитической жидкости .

Однако для многих инфекций оптимальная продолжительность лечения определялась отсутствием рецидивов через те или иные произвольно выбранные сроки, например, на 7, 10, 14-й день лечения. Но в большинстве случаев необходимая минимальная длительность назначения антибиотиков остается неизвестной.

11.1. Слишком поздно. Хорошо известно, что оптимальное время проведения внутривенной хирургической антибиотикопрофилактики составляет приблизительно 30мин до разреза, то есть во время вводного наркоза. Оказывается, что корректные сроки введения антибактериальных препаратов (не ранее чем за 2ч до операции) повсеместно не соблюдаются.

Так, неправильное время назначения антибиотиков с профилактической целью отмечалось в 54% случаев в клиниках США и в 46% случаев в Израиле . В то же время сроки проведения профилактики, зависящие главным образом от организации, является тем показателем, который наиболее легко корректируется. Благодаря использованию консультативной компьютерной службы в Солт-Лейк-Сити сроки профилактического введения антибиотиков улучшились с 40% в 1985г. до 99,1% в 1994г. ; в Нидерландах после соответствующих мероприятий выбор оптимальных сроков (в пределах 60мин до разреза) возрос с 39 и 64% до 70 и 80% соответственно .

При эмпирической терапии помимо чувствительности возбудителя большое значение имеет своевременность ее назначения. По данным исследования, проведенного в США, применение антимикробных препаратов в течение первых 8ч с момента госпитализации сопровождалось значительным снижением летальности у пожилых больных пневмонией . О задержке с введением первой дозы антибиотика при поступлении больных с серьезными инфекциями сообщалось в исследовании Natsch и соавт. После проведенных мероприятий среднее время от момента поступления до первого введения антибактериального препарата снизилось с 5 до 3,2ч .

12. Обсуждение

Таким образом, качественное применение антимикробных химиопрепаратов включает в себя хорошую, основанную на доказательных данных, клиническую практику, рациональное использование доступных ресурсов и максимальные усилия по предотвращению или сдерживанию развития антибиотикорезистентности. Большинство критериев качества лечения, рассмотренных в настоящем обзоре, основывались главным образом с позиций клинической и экономической эффективности.

С точки зрения эффективности терапии многие рекомендации по применению антимикробных препаратов требуют критической переоценки. Предполагая даже самое небольшое преимущество при использовании антибиотика, следует сопоставить его с возможным риском развития резистентности и экономическими затратами. Именно поэтому многие годы оставался спорным вопрос о необходимости антибиотикопрофилактики при таких операциях, как грыжесечение, а также операциях на органах грудной клетки.

Давно вошедшая в практику во многих центрах селективная деконтаминация (СДК) желудочно-кишечного тракта у пациентов отделений интенсивной терапии не только не улучшает результаты лечения, но и изменяет состав нормальной микрофлоры с преобладанием грамположительных антибиотикорезистентных штаммов . Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что следует отказаться от СДК у этой категории больных . Спорным остается и вопрос о необходимости эрадикационной терапии Helicobacter pylori у больных с неязвенной диспепсией .

Для лечения некоторых заболеваний, при которых применение антибиотиков до недавнего времени считалось первой линией терапии, как, например, длительный прием макролидов или тетрациклинов у пациентов с угревой сыпью, должны использоваться альтернативные схемы, исключающие назначение антибактериальных препаратов .

Врачам следует отказаться от применения антибиотиков в тех случаях, когда нет убедительных доказательств их преимущества, а также когда имеется возможность выбора. Поэтому шире должны поддерживаться исследования, разрабатывающие эффективные альтернативные схемы лечения, в которые не входят антибиотики.

Оптимальным решением, позволяющим уменьшать объем используемых антибиотиков и тем самым решать проблему селективного давления, является применение более коротких курсов лечения. В последнее время проведены новый метаанализ и ряд исследований, ставившие целью выяснить, будут ли при лечении острого среднего отита короткие курсы антибактериальной терапии (5 дней) также эффективны, как принятые в американских стандартах 10-дневные курсы . Но, несмотря на то что подобная тактика в целом способствует уменьшению объема потребления антибиотиков, следует признать, что во многих случаях при среднем отите вообще не требуется их назначение.

Голландские врачи, следуя национальным рекомендациям, получают хорошие результаты при лечении многих детей со средним отитом без применения антибиотиков . В исследованиях по оценке эффективности коротких курсов антибактериальной терапии часто отмечается неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия, например цефтриаксона, при лечении эндокардита, вызванного пенициллиночувствительным стрептококком .

Часто целью исследований по антибиотикопрофилактике в хирургии является сравнение эффективности введения одной дозы препаратов широкого спектра действия, например цефалоспоринов III поколения, с эффективностью введения 3 доз более старых препаратов . Хотя и очевидно, что проведение подобных исследований объясняется стремлением получить финансы от фармацевтических компаний, тем не менее такие публикации, видимо, приводят к увеличению использования врачами антибиотиков широкого спектра действия по изученным показаниям и уменьшению числа назначаемых доз этих препаратов.

Поскольку ограничение неоправданного назначения антимикробных препаратов и, следовательно, снижение их потребления ведет к сокращению затрат на лечение, а также в большинстве случаев сопровождается снижением антибиотикорезистентности, то уменьшением их использования достигаются одновременно 3 цели. Однако специалистам, занимающимся разработкой стандартов лечения, следует предвидеть, что в тех случаях, когда неадекватность антибактериальной терапии обусловлена недолеченностью пациентов, повышение ее качества в последующем будет приводить к увеличению расходов или в лучшем случае к перераспределению имеющихся ресурсов .

За исключением такого показателя, как уменьшение общего объема потребления антибиотиков, пока что не разработано каких-либо специфических критериев, определяющих качественную антимикробную химиотерапию, позволяющую сдерживать рост резистентности и сохранить практическую ценность существующих антибактериальных препаратов. Неизвестными остаются и факторы, определяющие развитие устойчивости микроорганизмов в большинстве пар "препарат–возбудитель".

Недавно проведены исследования, посвященные изучению этих вопросов. Так, оказалось, что риск появления имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa при приеме имипенема был значительно выше, чем при приеме других антисинегнойных препаратов . Для микобактерий характерна низкая частота развития быстрой одноступенчатой резистентности invitro, препятствующей применению рифампицина в качестве монотерапии при лечении туберкулеза. Но даже при этих условиях следует с осторожностью относиться к его широкому использованию для лечения инфекций, вызванных другими микроорганизмами (не микобактериями).

Вероятно, учитывая эффективность рифампицина в отношении стафилококков, устойчивых к остальным препаратам, оправданно применение его в составе комбинированной антибактериальной терапии при инфекциях, связанных с наличием у больных ортопедических имплантатов . В указанном исследовании не только не отмечено появления рифампицинорезистентных штаммов, но и оказалось, что включение в комбинированную терапию рифампицина предотвращает развитие устойчивости к хинолонам.

В то же время в другом исследовании было показано, что, несмотря на эффективность, использование центральных венозных катетеров, импрегнированных в целях профилактики катетерассоциированной бактериемии рифампицином и миноциклином, могло приводить к повышению резистентности к указанным препаратам .

Применение комбинированной терапии при лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции предотвращало формирование устойчивости возбудителей, при этом используемые препараты не изменяли нормальную микрофлору кишечника. Пока еще далеко не ясно, будет ли тактика назначения комбинаций препаратов широкого спектра действия сдерживать развитие резистентности. В то же время на основе математических моделей, в которых изменение количества чувствительных и резистентных штаммов возбудителя на фоне лечения определяется как функция от действия антибиотика, прогнозируется, что комбинированная терапия и более высокие дозы препарата могут сопровождаться меньшей резистентностью .

С учетом этих данных следует с осторожностью применять такие препараты, как азитромицин и тейкопланин, имеющие длительный период полувыведения и в связи с этим сохраняющиеся в тканях в низких концентрациях еще в течение нескольких дней после их отмены.

Полагают, что использование стандартов лечения для повышения его качества целесообразно в тех случаях, когда стандартизированный подход помогает оптимизировать выбор антимикробных препаратов и сроки их назначения, например для антибиотикопрофилактики в хирургии или при подборе эмпирической терапии у больных с бактериемией. Однако слишком широкое использование стандартов при лечении антибиотиками, по сути, будет приводить к постоянному монотонному селективному давлению и, следовательно, к развитию антибиотикорезистентности.

Соблюдению же индивидуального подхода при разработке определенной тактики лечения пациента будет способствовать привлечение для консультации инфекционистов и клинических микробиологов. Циклическое применение антибиотиков, то есть целенаправленная смена их во время лечения, в настоящее время все шире пропагандируется в качестве способа борьбы с антибиотикорезистентностью, несмотря на то что пока проведено мало исследований, подтверждающих его эффективность .

Показано, что изменение тактики антибактериальной терапии способствует эрадикации устойчивых штаммов, но при этом возникают другие проблемы. Так, по данным одного из исследований, снижение потребления цефалоспоринов на 80% в целях снижения антибиотикорезистентности у энтеробактерий привело к повышенному использованию имипенема (в 141% случаев), что, в свою очередь, способствовало увеличению числа имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa .

Некоторые свойства самих препаратов могут играть не менее важную роль в развитии антибиотикорезистентности. В зависимости от степени всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта или степени выведения их через кишечник с желчью они могут по-разному влиять на нормальную микрофлору кишечника и формирование устойчивости. Выделение препарата с секретом носоглотки или потом может способствовать развитию антибиотикорезистентности у микрофлоры ротоглотки и кожи.

Быстрее могут формировать устойчивость нормальной микрофлоры препараты широкого спектра действия, которые выделяются преимущественно с желчью, потом и отделяемым из носа. Существует даже публикация о развитии антибиотикорезистентности коагулазонегативных стафилококков кожи под действием низких концентраций ципрофлоксацина в потовой жидкости . Местное применение антибиотиков, хотя и связывалось в прошлом с формированием устойчивости , на самом деле снижает воздействие препаратов широкого спектра на нормальную микрофлору. При этом скорее низкие концентрации препарата и большая продолжительность лечения, чем местный путь введения, больше снижают чувствительность микроорганизмов.

Степень риска развития антибиотикорезистентности для новых соединений с антимикробной активностью должна оцениваться уже на ранних этапах разработки препарата. До тех пор, пока в нашем распоряжении имеются многочисленные доказательства роли различных факторов, влияющих на чувствительность возбудителей, что позволяет сделать оптимальный выбор антибиотика, его дозу и продолжительность лечения, лучшее, что мы можем – это лечить больных согласно существующим протоколам.

Коррекция неоправданного использования препаратов широкого спектра действия врачами, которые не имеют специальной подготовки по инфекционным болезням, остается главной задачей "групп по контролю за применением антибиотиков". Эти группы должны состоять из микробиологов, врачей-инфекционистов и клинических фармакологов и решать определенные задачи в пределах своей компетенции.

В развивающихся странах существует также ряд специфических проблем, не рассмотренных в данном обзоре, но требующих внимания. Отсутствие контроля за использованием препаратов, не входящих в список жизненно важных, недостаток объективной информации о лекарственных средствах, низкая квалификация врачей, безрецептурная продажа некоторых антибиотиков – все это резко снижает качество антимикробной химиотерапии.

Список литературы

Seppala H ., Klaukka T ., Vuopio - Varkila J ., et al . The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New Engl JMed 1997;337:441-6.

Kristinsson K.G. Modification of prescribers’ behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999;5:4S43-7.

Chen D.K, McGeer A., de Azavedo J.C., Low D.E. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. New Engl JMed 1999;341:233-9.

Johnson А . Р , Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci in England and Wales: results of observational surveys in 1990 and 1995. Br MedJ 1996;312:1454-6.

Struelens M.J. The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. Br MedJ 1998;317:652-4.

Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future. Emerg Infect Dis 1998;4:239-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998;29: 405-8.

Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997;40:591-4.

Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S., JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging clinical problem? Clin Microbiol Infect 1999;5:166-9.

Helweg-Larsen J., Benfield T.L., Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene on outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999;354:1347-51.

Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M., et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997;24:584-602.

Byl В ., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999;29:60-6.

Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., Telzak Е . Е . Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999;29:321-7.

Shlaes D.M., Gerding D.N., John J.F., et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the prevention of antimicrobial resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275-91.

Gyssens I.C. How to optimize prescription of antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999;54:7-12.

Belongia E.A., Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998;317:668-71.

Couper M.R. Strategies for the rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl.1):S154-6.

Gould I.M., Hampson J., Taylor E.W., Wood M.J. For the Working Party of the British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic control measures in the UK. JAntimicrob Chemother 1994;34:21-42.

Gyssens I.C., Van den Broek P.J., Kullberg B.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Optimizing antimicrobial therapy. A method for antimicrobial drug evaluation. JAntimicrob Chemother 1992;30:724-7.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J., etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study in a Dutch university hospital. JAntimicrob Chemother 1996;38:1001-12.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.T.A., HeksterY.A., van der MeerJ.W.M. Optimizing the timing of antimicrobial drug prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996;38:301-8.

Gyssens I.C., Blok W.L., Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Implementation of an educational program and an antibiotic order form to optimize quality of antimicrobial drug use in a department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997;16:904-12.

Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L., HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. New Engl JMed 1992;326:281-6.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other anti-infective agents. New Engl JMed 1998; 338:232-8.

Heininger A., Niemetz A.H., Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:440-7.

Kunin C.M. Use of antibiotics: a brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973;79:555-60.

Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., et al. Antimicrobial misuse in patients with positive blood cultures. Am JMed 1989;87:253-9.

Volger B.W., Ross M.B., Brunetti H.R., BaumgartnerD.D., TherasseD.G. Compliance with a restricted antimicrobial agent policy in a university hospital. Am JHosp Pharm 1988;45:1540-4.

Maki D.G., Schuna A.A. A study of antimicrobial misuse in a university hospital. Am JMed Sci 1978;275:271-82.

Woodward R.S., Medoff G., Smith M.D., GrayJ.L. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in a medical-school-affiliated hospital. Am JMed 1987;83:817-23.

Swindell P.J., Reeves D.S., Bullock D.W., DaviesA.J., SpenceC.E. Audits of antibiotic prescribing in a Bristol hospital. Br MedJ 1983;286:118-22.

Sturm A.W. Rational use of antimicrobial agents and diagnostic microbiology facilities. JAntimicrob Chemother 1988;22:257-60.

Raz R., Sharir R., Ron A., Laks N. The influence of an infectious disease specialist on the antimicrobial budget of a community teaching hospital. JInfect 1989;18:213-9.

White A.C., Atmar R.L., Wilson J., CateT.R., StagerC.E., GreenbergS.B. Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997;25:230-9.

Fowler V.G., Jr, Sanders L.L., Sexton D.J. etal. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86.

Nathwani D., Davey P., France A.J., PhillipsG., OrangeG., ParrattD. Impact of an infection consultation service for bacteraemia on clinical management and use of resources. QJMed 1996:89:789-97.

Gomez J., Conde Cavero S.J., Hernandez CardonaJ.L., etal. The influence of the opinion of an infectious disease consultant on the appropriateness of antibiotic treatment in a general hospital. JAntimicrob Chemother 1996;38:309-14.

Gyssens I.C., Smits-Caris C., Stolk-EngelaarM.V., SlooffT.J.J.H., Hoogkamp-KorstanjeJ.A.A. An audit of microbiology laboratory utilization. The diagnosis of infection in orthopedic surgery. Clin Microb Infect 1997;3:518-22.

Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G., HoranT.C., HughesJ.M. CDC definitions for nosocomial infections. Am JInfect Control 1988;16:128-40.

Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y., etal. Neutrophil CD11b expression as a diagnostic marker for early-onset neonatal infection. JPediatr 1998;132:445-51.

Franz A.R., Steinbach G., KronM., PohlandtF. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics 1999;104:447-53.

Gendrel D., Raymond J., Coste J., etal. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect DisJ 1999;18:875-81.

Ugarte H., Silva E., Mercan D., DeMendoncaA., VincentJ.-L. Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999;27:498-504.

O’Brien K.L., Dowell S.F., SchwartzB., MarcyM., PhillipsW.R., GerberM.A. Acute sinusitis – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998;101:174-7.

Dowell S.F., Marcy S.M., Phillips W.R., GerberM.A., SchwartzB. Otitis media – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998;101:165-71.

Bauchner H., Pelton S.I., Klein J.O. Parents, physicians, and antibiotic use. Pediatrics 1999;103:395-401.

Baker M.D., Bell L.M., Avner J.R. The efficacy of routine outpatient management without antibiotics of fever in selected infants. Pediatrics 1999;103:627-31.

Enlund A.L., Varenhorst E. Morbidity of ultrasound-guided transrectal cor biopsy of the prostate without prophylactic antibiotic therapy. A prospective study in 415 cases. Br JUrol 1997;79:777-80.

Harris A., Chan A.C., Torres-Viera C. HammettR, Carr-LockeD. Meta-analysis of antibiotic prophylaxis in endoscopic retrograde pancreatography (ERCP). Endoscopy 1999;31:718-24.

Villalobos Т ., Arango C., KubilisP., RathoreM. Antibiotic prophylaxis after basilar skull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1998;27:364-9.

Schlager Т . А ., Anderson S., TrudellJ. Owen HendleyJ. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catherization. JPediatr 1998;132:704-8.

Cummings P., Del BeccaroM.A. Antibiotics to prevent infection of simple wounds: a meta-analysis of randomized studies. Am JEmerg Med 1995;13:396-400.

Bonten M., Kullberg B.J., van DalenR., etal. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J.Antimicrob. Chemother. 2000, in press.

Egarter C., Leitich H., Husslein P., KaiderA., SchemperM. Adjunctive antibiotic treatment in preterm labor and neonatal morbidity: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996;88:303-9.

Fahey Т ., Stocks N., Thomas T. Systematic review of the treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998;79:225-30.

Bent S., Saint S., Vittinghoff E., GradyD. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am JMed 1999;107:62-7.

Nickman N.A., Blissenbach H.F., Herrick J.D. Medical committee enforcement of policy limiting postsurgical antibiotic use. Am JHosp Pharm 1984;41:2053-6.

Everitt D.E., Soumerai S.B., Avorn J., KlapholzH., Wessels M. Changing surgical antimicrobial prophylaxis practices through education targeted at senior department leaders. Infect Control Hosp Epidemiol 1990;11: 578-83.

Silver A., Eichorn A., Krai J., et al. Timeliness and use of antibiotic prophylaxis in selected inpatient surgical procedures. Am JSurg 1996;171:548-52.

Gorecki P., Schein M., Rucinski J.C., Wise L. Antibiotic administration in patients undergoing common surgical procedures in a community teaching hospital: the chaos continues. World JSurg 1999;23:429-32.

Girotti M.J., Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein O.D. Antibiotic handbook and pre-printed perioperative order forms for surgical antibiotic prophylaxis: do they work? Can JSurg 1990;33:385-8.

Griffiths L.R., Bartzokas C.A., Hampson J.P., Ghose A.R. Antibiotic cost and prescribing patterns in a recently commissioned Liverpool teaching hospital. Part 1: antimicrobial therapy. JHosp Infect 1986;48:159-67.

Mozillo N., Greco D., PesciniA., FormatoA. Chemoprophylaxis in the surgical ward: results of a national survey in Italy. Eur JEpidemiol 1988,4;357-9.

Sasse A., Mertens R., Sion J.P., et al. Surgical prophylaxis in Belgian hospitals: estimate of costs and potential savings. JAntimicrob Chemother 1998;41:267-72.

Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance of the use of antibiotic prophylaxis in surgery. Isr JMed Sci 1996;32:1093-7.

Johnston J., Harris J., Hall J.C. The effect of an educational intervention on the use of perioperative antimicrobial agents. Austr Clin Rev 1992;12:53-6.

Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., etal. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis 1991;13:405-12.

Gross P.A., Barrett T.L., Patchen Dellinger E., etal. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994;18:428-30.

Elhanan G., Sarhat H., Raz R. Empiric antibiotic treatment and the misuse of culture results and antibiotic sensitivities in patients with community-acquired bacteraemia due to urinary tract infection. JInfect 1997;35:283-8.

Wilkins E.G.L., Hickey M.M., Khoo S., et al. Northwick Park Infection Consultation Service. Part II. Contribution of the service to patient management: an analysis of results between September 1987 and July 1990. JInfect 1991;23:57-63.

Cunney R.J., McNamara E.B., Alansari N., LooB., SmythE.G. The impact of blood culture reporting and clinical liaison on the empiric treatment of bacteraemia. JClin Pathol 1997;50:1010-2.

Doern G.Y., Vautour R., Gaudet M., LevyB. Clinical impact of rapid in vitro susceptibility testing and bacterial identification. JClin Microbiol 1994;32:1757-62.

Rybak M.J., Abate B.J., Kang S.L., RuffingM.J., LernerS.A., DrusanoG.L. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1549-55.

Li S.C., Ioannides-Demos L.L., Spicer W.J., etal. Prospective audit of aminoglycoside usage in a general hospital with assessments of clinical processes and adverse clinical outcomes. Med JAust 1989;151:224-32.

Shrimpton S.B., Milmoe M., Wilson A.P.R., et al. Audit of prescription and assay of aminoglycosides in a UK teaching hospital. JAntimicrob Chemother 1993;31:599-606.

Gyssens I.C., Lennards C.A., Hekster Y.A., Van der Meer J.W.M. The cost of antimicrobial chemotherapy. A method for cost evaluation. Pharm Weekbl Sci 1991;13(6):248-53.

Briceland L.L., Quintiliani R., Nightingale C.H. Multidisciplinary cost-containment program promoting oral metronidazole for treatment of antibiotic associated colitis. Am JHosp Pharm 1988;45:122-5.

Crist K.D., Nahata M.C., Ety J. Positive impact of a therapeutic drug-monitoring program on total aminoglycoside dose and cost of hospitalization. Ther Drug Monit 1987;9:306-10.

Karki S.D., Holden J.M.C., Mariano E. A team approach to reduce antibiotic costs. DICP Ann Pharmacother 1990;24:202-5.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Burke J.P., Gardner R.M., LarsenR.A., ClassenD.C. Reducing the duration of prophylactic antibiotic use through computer monitoring of surgical patients. DICP Ann Pharmacother 1990;24:351-4.

Grasela T.H. Jr., Paladino J.A., SchentagJ.J., etal. Clinical and economic impact of oral ciprofloxacin as follow-up to parenteral antibiotics. DICP Ann Pharmacother 1991;25:857-62.

Macris M.H., Hartman N., Murray B., et al. Studies of the continuing susceptibility of group A streptococcal strains to penicillin during eight decades. Pediatr Infect DisJ 1998;17:377-81.

Van der Meer J.W.M., Gyssens I.C. Considerations in providing antibiotic therapy. The APUA Newsletter I992;winter:3-5.

Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B., Schlundt J., Meyling A., Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in humans elsewhere. Clin Infect Dis 1997;25:939-41.

Halls G.A. The management of infections and antibiotic therapy: a European survey. JAntimicrob Chemother 1993;31:985-1000.

Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S.J. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623-9.

Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M., et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521-7.

Van Houten M.A., Luinge K., Laseur M., Kimpen J.L. Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients. Int JAntimicrob Agents 1998;10:161-4.

Guillemot D., Carbon C., Balkau B., etal. Low dosage and long treatment duration of bete-lactam. Risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAm Med Assoc 1996;279:365-70.

Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F., etal. Inappropriateness and variability of antibiotic prescription among French office based physicians. JClin Epidemiol 1998;51:61-8.

Visser L.G., Arnouts P., van Furth R., MattieH., vandenBroek P.J.Clinical pharmacokinetics of continuous intravenous administration of penicillins. Clin Infect Dis 1993;17:491-5.

Tanner D.J. Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: personnel and supply costs associated with preparation, dispensing, and administration. Rev Infect Dis 1984;6(suppl4):S924-37.

Sexton D.J., Tenenbaum M.J., WilsonW.R., etal. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamycin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Clin Infect Dis 1998;27:1470-4.

Conus P., Francioli P. Relationship between ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species. JClin Pharm Ther 1992;17:303-5.

Feder H.M., Gerber M.A., RandolphM.F., StelmachP.S., KaplanE.L. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxycillin. Pediatrics 1999;103:47-51.

Paladino J.A., Sperry H.E., Backes J.M., et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am JMed 1991;91:462-70.

Ehrenkranz N.J., Nerenberg D.E., ShultzJ.M., Slater К . С . Intervention to discontinue parenteral antimicrobial therapy in patients hospitalized with pulmonary infections: effect on shortening hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:21-32.

Frighetto L., Nickoloff D., MartinusenS.M., MamdaniF.S., JewessonP.J. Intravenous-to-oral stepdown program: four years of experience in a large teaching hospital. Ann Pharmacother 1992;26:1447-51.

Schentag J.J., BallowC.H., FritzA.L., etal. Changes in antimicrobial agent usage resulting from interactions among clinical pharmacy, the infectious diseases division, and the microbiology laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 1993;16:255-64.

MacGregor R.R., Graziani A.L. Oral administration of antibiotics: a rational alternative to the parenteral route. Clin Infect Dis 1997;24:457-67.

Seligman S.J. Reduction in antibiotic costs by restricting use of an oral cephalosporin. Am JMed 1981;71:941-4.

Shetty N., Shulman R.I., Scott G.M. An audit of first generation cephalosporin usage. JHosp Infect 1999;41:229-32.

Frieden T.R., Mangi R.J. Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAm Med Assoc 1990;264:1438-40.

Davey P., Nathwani D. Sequential antibiotic therapy: the right patient, the right time and the right outcome. JInfect 1998;37(Suppl1):37-44.

Moss F., McNicol M.W., McSwiggan D.A., Miller D.L. Survey of antibiotic prescribing in a district general hospital I. Pattern of use. Lancet 1981; ii:349-52.

Gould I.M., Jappy B. Trends in hospital antibiotic prescribing after introduction of an antibiotic policy. JAntimicrob Chemother 1996;38:896-904.

Fong Т ., Akriviadis E.A., Runyon B.A., Reynolds Т . В . Polymorphonuclear cell count response and duration of antibiotic therapy in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1989;9:423-6.

Pestotnik S.L., Classen D.C., Evans R.S., Burke J.P. Implementing antibiotic practice guidelines through computer-assisted decision support: clinical and financial outcomes. Ann Intern Med 1996;124:884-90.

Meehan T.P., Fine M.J., Krumholz H.M., et al. Quality of care. process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAm Med Assoc 1997;278:2080-4.

Natsch S., Kullberg B.J., Meis J.F.G.M., VanderMeerJ.W.M. Earlier initiation of antibiotic treatment for severe infections after intervention to improve the organization and specific guidelines in the emergency room. Arch. Intern. Med. 2000; in press.

Lingnau W., Berger J., JavorskyF., FilleM., AllerbergerF., BenzerH. Changing bacterial ecology during a period of selective intestinal decontamination. JHosp Infect 1998;39:195-206.

Guslandi M. Antibiotics should not be used for non-ulcer dyspepsia. Br MedJ 1999;318:670.

Cheesbrough M.J. Antibiotics should not be first treatment for acne. Br Med J 1999;318:669.

Kozyrskyj A.L., Hildes-Ripstein G.E., LongstaffeS.E., WincottJ.L., Sita KlassenT.P., MoffattM.E. Treatment of acute otitis media with a shortened course of antibiotics: a meta-analysis. J.Am. Med. Assoc. 1998;279.

Froom J., Culpepper L., Jacobs M., etal. Antimicrobials for otitis media? A review from the primary care network. Br MedJ 1997;315:98-102.

Rowe-Jones D.C., Peel A.L.G., Kingston R.D., Shaw J.F.L., TeasdaleC., ColeD.S. Single dose cefotaxime plus metronidazole versus three dose cefuroxime plus metronidazole as prophylaxis against wound infection in colorectal surgery: multicentre prospective randomized study. Br MedJ 1990;30:18-22.

Carmeli Y., Troillet N., Eliopuolos G.M., SamoreM.H. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1379-82.

Zimmerii W., Widmer A.F., BlatterM., OchsnerP.E. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections. JAm Med Assoc 1998;279:1537-41.

Darouiche R.O., Raad I.I., Heard S.O., etal. A comparison of two antimicrobial-impregnated central venous catheters. Catheter Study Group. New Engl JMed 1999;340:1-8.

Lipsitch M., Levin B. The population dynamics of antimicrobial chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:363-73.

John J.F.J. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:9-11.

Rahal J.J., Urban C., Horn D., et al. Class restriction of cephalosporin use tot control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAm Med Assoc 1998;280:1233-7.

Hoiby N., Jarlov J.O., Kemp M. et al. Excretion of ciprofloxacin in sweat and multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997;349:167-9.

Graham D.R., Correa-Villasenor A., Andersen R.L., VollmanJ.H., BaineW.B. Epidemic neonatal gentamycin-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection associated with nonspecific topical use of gentamycin. JPediatr 1980;97:972-8.

8. Факторы, ограничивающие эффективность антибактериальной терапии

К факторам, ограничивающим эффективность антибактериальной терапии, относят неадекватное назначение антибиотиков, наличие у микроорганизмов природной резистентности, формирование и распространение среди них устойчивости. Одно из направлений сдерживания формирования устойчивости-- циклическая смена режимов терапии (ротация). Обоснование ее применения исходит из следующих предпосылок. Селекция микроорганизмов, обладающих детерминантами резистентности, происходит на фоне применения антибиотиков.

Однако дополнительная генетическая информация (детерминанты резистентности) снижает адаптивность бактерий. Соответственно, на фоне селективного прессинга в микробных сообществах преобладают устойчивые бактерии, а при его отсутствии устойчивые штаммы вытесняются. Смена антибиотиков дает различную направленность прессинга. При этом обязательным условием является назначение в медицинских учреждениях (отделениях) жестких режимов терапии с использованием препаратов, отличающихся по механизму действия. Длительность циклов определяется, исходя из локальных данных мониторинга потребления антибиотиков, этиологической структуры инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности. Так, по данным D.P.Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), ежеквартальная ротация при лечении пневмонии по схеме: ципрофлоксацин+клиндамицин, пиперациллин/тазобактам, карбапенем, цефепим+клиндамицин привела к достоверному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными грамположительными и грамотрицательными возбудителями, и летальности, связанной с инфекциями. Большинство других исследований также свидетельствуют о положительном эффекте внедрения этого подхода как в отношении улучшения клинических показателей, так и снижения частоты резистентности. Вместе с тем, проводимые исследования, как правило, краткосрочные, что не позволяет исключить естественную вариабельность в частоте резистентности, а положительный эффект терапии может быть связан с самим фактом стандартизации терапии.

Антибиотикотерапия: проблемы и перспективы

К числу наиболее актуальных задач в разработке проблемы антибиотиков сегодня относятся: *создание и разработка способов преодоления антибиотикорезистентности микробов; *изыскание природных и создание полусинтетических антибиотиков...

Вспомогательное искусственное кровообращение

Контроль эффективности ВАБК осуществляют при помощи синхронизатора. На передней панели прибора имеются дисплей, микрокомпьютер, электронное управление...

Кокцидиоз кур на примере птицефабрики

Под экономической эффективностью ветеринарных мероприятий следует понимать суммарный показатель (в денежном выражении), который слагается из ущерба, предотвращенного в результате проведения ветеринарных мероприятий в животноводстве...

Критерии эффективности здорового образа жизни

Педагоги: - сформированность позитивного отношения к ЗОЖ; - развитие произвольных и непроизвольных привычек ЗОЖ; - повышение профессиональной компетенции, овладение активными методами обучения и воспитания ЗОЖ....

Медицинские иммунологические препараты

Иммунизирующую способность вакцин проверяют в эксперименте на животных и эпидемическом опыте. В первом случае ее выражают коэффициентом защиты (КЗ), во втором -- индексом эффективности (ИЭ). Как КЗ...

Методика подбора зубных паст для населения с учетом стоматологического статуса и общего состояния здоровья

Корни и корневища солодок голой и уральской широко используются в медицине в составе противоязвенных средств . Экстракт солодки голой проявляет противоязвенную активность (ПЯ), уменьшая секрецию соляной кислоты...

Молекулярно-генетические методы диагностики

Эффективность ПЦР единственной клетки значительно ниже, чем обычной ПЦР, в которой количество ДНК-матрицы может быть в несколько раз больше. Снижение эффективности метода может происходить в результате разнообразных причин...

Оптимизация сестринской помощи детям с психоневрологической патологией в специализированном детском санатории

Рис.7. Показатели эффективности лечения. Эффективность лечения по филиалу в среднем составляет 95%. На эффективность лечения влияет: Дети поступают в санаторий не обследованные, без уточненного диагноза...

Фармакотерапия туберкулеза

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции...

Фармакоэкономика препаратов, применяемых для лечения иммунодефицитных состояний

Группа препаратов Терапевтические фармакологические эффекты препаратов Молекулярный и системный механизм этих эффектов препаратов Показания для применения данной группы ЛС Препараты...

Фитотерапия панкреатита

Сок поджелудочной железы содержит 4 основные группы ферментов: амилолитические, нуклеолитические, липолитические и протеолитические, а также проэластазу, профосфолипазу...

Казалось бы, что с внедрением в широкую практику ваготомии при лечении больных с язвой двенадцатиперстной кишки применение резекционных методов должно прекратится...

Хирургическое лечение язвы двенадцатиперстной кишки

Хирургическое лечение язвы двенадцатиперстной кишки ваготомией имеет более чем вековую историю...

Экстремальные состояния организма

Можно выделить некоторые весьма существенные ограничения сферы исследования обсуждаемой проблемы. Во-первых, имеется в виду внезапное развитие критической ситуации на фоне стабильного функционирования организма...

Эффективность деятельности медицинских учреждений

В последнее время все больше внимания уделяется эффективности здравоохранения. Постоянный рост затрат на содержание этой отрасли вызывает необходимость оценить эффективность ее функционирования. Иначе говоря...